Новые споры о холестерине
Когда на самом деле нужно снижать холестерин и кто может долго жить с высокими показателями? Материал об этом, подготовленный КП, попал в топ самых читаемых на сайте газеты.
ГЛАВНЫЙ ВЫЗОВ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
ПРОВЕРЬ СЕБЯ
Какой у вас риск сердечно-сосудистых заболеваний
Человек находится в группе низкого риска, если у него:
а) нет повышенного давления. То есть давление не выше, чем 130/80 мм рт. ст. в возрасте до 65 лет и не выше 140/80 после 65 лет;
б) нет лишнего веса. То есть индекс массы тела не выше 29 (как его посчитать, мы рассказывали в первой части публикации);
в) нет сахарного диабета;
г) нет атеросклероза.
В группу высокого и очень высокого риска (в зависимости от количества факторов риска и степени «запущенности») человек попадает, если:
2) повышенное давление (см. пункт «а» выше);
3) есть диагноз сахарный диабет (ставится, по общему правилу, при уровне сахара в крови выше 6,7 ммоль/л на голодный желудок);
ХОЛЕСТЕРИНОВАЯ БЛЯШКА БЛЯШКЕ РОЗНЬ
— Если я не вхожу в группу высокого или даже среднего риска, это значит, что можно безгранично есть продукты с животными жирами – сливочное масло, жирное мясо и т.д.?
— Вопрос непростой. Когда мы начинаем налегать на продукты, богатые животными жирами, это при современном малоподвижном образе жизни зачастую оборачивается ожирением. Вы получаете как минимум один фактор риска и из более «благополучной» группы переходите в менее благополучную, с более высоким риском. И вообще, нужно признать: регуляция системы выработки и обмена холестерина в организме еще частично остается для ученых загадкой. Мы знаем про нее далеко не все.
— В чем их опасность?
— Как минимум половина инфарктов миокарда происходит из-за бляшек, которые не сужают просвет в кровеносных сосудах или сужают его меньше, чем 50%. Такие бляшки имеют тонкую пленочку-покрышку и жидкое ядро, где постоянно идет воспаление. В конце концов покрышка попросту разрывается. На этом месте образуется тромб, он перекрывает просвет сосуда. И все, что ниже по течению крови, начинает отмирать.
ТРЕНИРОВАТЬСЯ ИЛИ НЕ НАПРЯГАТЬСЯ?
НА ЗАМЕТКУ
Как определить безопасную интенсивность физнагрузок
ВОПРОС-РЕБРОМ: КОМУ НУЖНЫ СТАТИНЫ?
— Существует внутрисосудистый метод, когда мы заводим в сосуд специальный датчик и с помощью ультразвука или оптической когерентной томографии определяем структуру бляшки.
— Нужно проверять каждую бляшку?
— Да. И датчик, к сожалению, дорогостоящий. Другой подход – компьютерная томография. Кладем пациента в компьютерный сканер и делаем рентгенологическое исследование с контрастом сосудов сердца. Разрешающая способность компьютерных томографов сегодня позволяет рассмотреть, какая это бляшка – стабильная или нестабильная.
Третий подход – по анализу крови. Сейчас он активно развивается. Ведутся очень интересные исследовательские работы по микроРНК, то есть малым молекулам, которые ответственны за воспаление, развитие атеросклероза. По их наличию, концентрации и комбинации пытаются строить диагностические системы для выявления нестабильных бляшек.
— Какие-то из этих методов применяются в России?
ПОЗДРАВЛЯЕМ!
«Комсомолка» поздравляет Сеченовский университет и желает новых научно-медицинских прорывов!
Мифы о статинах
«Доктор, только не назначайте мне статины, все равно не буду их принимать!»
«Соседка сказала, что больше трех месяцев подряд принимать статины нельзя!»
«Зачем мне статины! Вы что не видите, что у меня нормальный холестерин!»
Эти и подобные фразы каждый кардиолог много раз слышал на приёме.
В 2021 году статины отметят полувековой юбилей!
В 1971 году японский доктор Akira Endo выделил первый ингибитор синтеза холестерина из продуктов жизнедеятельности пенициллиноподобных рибов. Это вещество, названное компактином стало родоначальником современных статинов.
В середине 90 гг, статины широко вошли в клиническую практику, были исследованы в многочисленных международных исследованиях.
Статины по праву стали «звёздным хитом» кардиологии, как препараты, влияющие на прогноз, а не только на симптомы!
Тем не менее, эти хорошо изученные и доказавшие свою эффективность препараты воспринимаются некоторыми пациентами, как вредные и ненужные, их назначение, зачастую, окутано мифами и опасениями.
Попробуем разобраться с самыми частыми:
На самом деле, точкой фармакологического действия статинов, действительно является печень, где находится фермент, участвующих в синтезе холестерина. Действие этого фермента ослабляется под воздействием статинов, таким образом, синтез холестерина и его фракций уменьшается.
Однако, частота лекарственных поражений печени при приёме статинов крайне невысока, и составляет по разным данным 2-5%, из которых 90-95 % составляет повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ), зачастую не требующее отмены или даже снижения дозы.
Гепатотоксичность парацетамола в 10-15 раз выше гепатотоксичности любого из статинов, даже в самых высоких дозах. Существуют болезни печени, такие как жировая болезнь печени, жировой гепатоз, в лечении, которых используются именно статины!
Ни хронические вирусные гепатит, ни камни в желчном пузыре не являются противопоказаниями к назначению статинов.
На самом деле, не существует никаких научных данных, свидетельсвующих даже о небольшом риске подобных заболеваний при приёме статинов.
Наоборот, лечение атеросклероза является эффективной профилактикой сосудистой деменции и эректильной дисфункции, особенно у пациентов старших возрастных групп и у пациентов высокого риска
Диета с ограничением животных жиров, является важным компонентом здорового питания.
Однако, даже самое строгое её соблюдение не может снизить уровень холестерина плазмы более, чем на 10-15%. Это связано с тем, что только 25% холестерина поступает в организм с пищей, а оставшиеся 75% синтезируются в организме, и мало зависят от характера питания
На самом деле, показания к приёму статинов и их целевые уровни могут быть определены только врачом. Лабораторные нормы указаны для здоровых людей. Для пациентов, уже имеющих сердечно-сосудистые заболевания, нормы другие.
На самом деле, никакого эффекта привыкания статины не вызывают, их отмена не сопровождается никаким ухудшением состояния.
Однако, действительно, имеет смысл только длительный, многолетний приём статинов, так, как только он позволяет в полной мере реализовать все положительные лечебные эффекты препаратов. Именно по этой же причине, бессмысленно, прекращать приём статинов при нормализации уровня холестерина, так как в этом случае, эффект будет утерян с прекращением приёма.
На самом деле, у статинов есть еще противовоспалительный эффект, выражающийся в снижении воспаления во внутренней стенке кровеносных сосудов, что позволяет им профилактировать разрыв атеросклеротической бляшки, защищать почки, сетчатку глаза и головной мозг, а также помогать в лечении инфекционных заболеваний (в данный момент даже проводится исследование о применении статинов в лечении новой коронавирусной инфекции)
На самом деле, назначить эти препараты с учётом конкретной клинической ситуации у каждого пациента, подобрать конкретный препарат и определить дозу может только врач.
В нашей клинике мы готовы подробно ответить на все вопросы пациентов, связанные с липидоснижающей терапией, и подобрать оптимальное лечение в каждом случае!
Комбинированная терапия гиперхолестеринемии розувастатином и эзетимибом: международный клинический опыт
В статье предоставлены обзоры четырех исследований, посвященных комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом, и ее преимуществ в сравнении с сочетаниями с другими статинами и монотерапией, в том числе при ИБС и коронарном атеросклерозе.
Сердечно-сосудистые заболевания многие годы занимают первое место в статистике причин заболеваемости и смертности, как в России, так и в миреi. В качестве одного из главных факторов риска в развитии этих заболеваний и их осложнений выступает гипер- и дислипидемия. Таким образом, ключом к контролю сердечно-сосудистых патологий: замедлению их прогрессирования, уменьшению риска осложнений, улучшению общего состояния пациентов является гиполипидемическая терапия.
Дислипидемия – проблема не только медицинская, но и экономическая. Определяя высокую заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных патологий в нашей стране, она обусловливает значительные расходы национальной системы здравоохранения. Статистика показывает, что совокупный экономический ущерб от дислипидемии составляет более триллиона рублей в год, что эквивалентно 1,5% ВВПii.
Тенденции в лечении гиперхолестеринемии
Гиполипидемическое лечение проводится по принципу treat-to-target (терапия до достижения эффекта), закрепленному европейскими и американскими медицинскими обществамиiiiiv. Многочисленные исследования последних лет убедительно демонстрируют прямую взаимосвязь между снижением холестерина липопротеинов низкой плотности и общего риска сердечно-сосудистых осложнений.
Основой гиполипидемической терапии сегодня считаются статины. Успешность лечения статинами в каждом конкретном случае напрямую связана с переносимостью этих препаратов пациентом и регулярностью приема. Но даже при отсутствии проблем и хорошей комплаентности пациента целевой уровень липопротеинов на монотерапии достигается нечасто. Поэтому в современные схемы терапии гиперхолестеринемии включают средства, усиливающие и дополняющие действие статинов.
Статины и эзетимиб – эффективное, безопасное и широко применяемое сочетание, позволяющее добиться целевых показателей и улучшить отдаленный прогноз. Механизмы работы статинов и эзетимиба различны, но комплементарны: одновременное снижение всасывания пищевого и билиарного холестерина в кишечнике, обеспечиваемое эзетимибом, и усиление захвата холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) гепатоцитами со снижением концентрации холестерина внутри клеток благодаря статинам, суммарно позволяет уменьшить содержание ХС ЛПНП примерно в 2 раза.
В то время как монотерапия статинами достигает своей цели только в 12–32% случаевvvi, комбинированная терапия позволяет добиться адекватных значений холестерина более чем в 70% случаев. Добавление эзетимиба к статинам резко повышает эффективность лечения в 2,5-3,2 раза.
Если о результативности комбинированной терапии статины+эзетимиб спорить не приходится, то преимущества отдельных препаратов группы статинов до сих пор активно изучаются. На данный момент многие работы показывают более явные преимущества применения розувастатина в комбинации с эзетимибом по сравнению с другими статинами в том же сочетании.
Розувастатин как компонент комбинированной терапии: различия и преимущества в сравнении с другими статинами
В работе отечественных специалистов В.В. Генкеля и И.И. Шапошникова (ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России) «Возможности достижения целевых уровней липидов с помощью комбинированной терапии статинами и эзетимибом»vii, авторы сравнивают вероятность достижения целевых значений холестерина при использовании различных схем гиполипидемической терапии.
Согласно данным метаанализа 49 рандомизированных клинических исследований, включавшего 312 175 пациентов, снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л коррелировало с согласным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 23%viii. Другие исследования показали, что достижение целевых значений ХС ЛПНП уменьшает вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий на 75%ix. Сочетание же эзетимиба и статинов, в частности розувастатина и аторвастатина, дающих 60-70% снижение ХС ЛПНП, является ценным инструментом для достижения целевых значений.
Сравнение эффективности различных схем терапии гиперхолестеринемии продемонстрировало преимущество розувастатина перед другими статинами в рамках комбинированной терапии. Так, прием 10 мг розувастатина и эзетимиба снижает концентрацию ХС ЛПНП на 59% (против 53% на терапии аторвастатин+эзетимиб и 46% на терапии симвастатин+эзетимиб), прием 20 мг – на 63% (против 54% и 46% соответственно), прием 40 мг – 70% (против 56% и 56% соответственно).
Крупное исследование 17 830 пациентов, выполненное J. Foody и соавторами, показало, что наиболее результативным и безопасным способом достижения целевых значений ХС ЛПНП будет не увеличение дозы статина, но добавление к статину эзетимибаx, что, на фоне полученной сравнительной аналитики, выводит сочетание розувастатин+эзетимиб на первое место в плане эффективности по достижению поставленной цели и уменьшению кардиоваскулярных рисков.
Применение розувастатина у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском
В своей работе «Эффективность и безопасность розувастатина 40 мг отдельно или в сочетании с эзетимибом у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний»xi Кристи М. Балантайн (Christie M. Ballantyne), Роберт Вайс (Robert Weiss), Тициано Мочетти (Tiziano Moccetti) и их соавторы проанализировали результаты исследования EXPLORER, первого крупномасштабного изучения аспектов применения данного препарата.
Как отмечают авторы статьи, на данный момент розувастатин является самым эффективным из доступных в настоящее время статинов. Тем не менее, пациенты с ишемической болезнью сердца могут не достигать целевых показателей на монотерапии. Исследование сравнивает эффективность монотерапии розувастатином и комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом
469 пациентов были разделены на 2 группы: в течение 6 недель первая группа принимала только розувастатин в дозировке 40 мг, вторая – комбинацию с эзетимибом (40 мг + 10 мг).
Данные 6й недели продемонстрировали, что средний уровень холестерина ЛПНП снизился на 57% (с 191 до 82 мг/дл) в группе розувастатина и на 70% (с 189 до 57 мг/дл) в группе комбинированной терапии. Таким образом, введение в терапию эзетимиба обеспечило дополнительное снижение ХС ЛПНП примерно на 13%.
Конечный низкий уровень холестерина ЛПНП, достигнутый в этом исследовании, особенно впечатляет в свете высоких базовых уровней холестерина ЛПНП (190 мг/дл) у пациентов с установленной ИБС. В группе комбинированной терапии целевых значений удалось достичь в 94% случаев против 79% в группе монотерапии.
Потребность в лечении, эффективно снижающем уровень холестерина ЛПНП, становится все более насущной с введением все более строгих требований к целевым значениям. Кроме того, достижение хороших липидных показателей глобально улучшает долгосрочный прогнозxii.
Комбинированная терапия значительно снизила концентрацию также и других атерогенных липидных компонентов, таких как TC, ТГ, холестерин не-ЛПВП и аполипопротеин B. Уровень же холестерина-ЛПВП увеличился на 8,5% на монотерапии и на 10,8% на комбинированной терапии соответственно.
Все вышесказанное доказывает, что розувастатин в сочетании с эзетимибом может оказаться полезным для пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, плохо поддающихся монотерапии статинами.
Преимущества схемы комбинированной терапии розувастатин+эзетимиб по сравнению с симвастатин+эзетимиб
Кристи М. Балантайн (Christie M. Ballantyne), Рон С. Хугевин (Ron C. Hoogeveen), Джо Л. Райа (Joe L. Raya) и другие их соавторы углубляя результаты, полученные в ходе исследования EXPLORER, провели сравнение различных схем комбинированной терапии на основе розувастатина и симвастатина. Работа под названием «Эффективность, безопасность и влияние на биомаркеры, связанные с метаболизмом холестерина и липопротеинов, терапии розувастатином 10 или 20 мг плюс эзетимиб 10 мг против терапии симвастатином 40 или 80 мг плюс эзетимиб 10 мг у пациентов с высоким риском. Результаты рандомизированного исследования GRAVITY»xiii изучает наиболее эффективные методики, позволяющие достичь целевых показателей ХС ЛПВП.
В исследовании приняли участие 833 пациента с ишемической болезнью сердца, рандомизированные на 4 группы: розувастатин 10мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг и симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг. 12-недельный период включал 6 недель монотерапии статинами и 6 недель комбинированной терапии.
Более выраженное, статистически значимое, снижение ЛПНП и других атерогенных липидов, а также более частое достижение целевых показателей (
i Yach D., Hawkes C., Gould C.L., Hofman K.J. The global burden of chronic diseases: overcoming impediments to prevention and control. JAMA. 2004;291(21):2616-2622. doi: 10.1001/ jama.291.21.2616.
ii Концевая А.В., Баланова Ю.А., Имаева А.Э. и др. Экономический ущерб от гиперхолестеринемии на популяционном уровне в Российской Федерации. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018; 14 (3): 393–401.
iii Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37 (39): 2999–58. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272
iv Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3 (28): 5–22.
v Ежов М.В., Близнюк С.А., Алексеева И.А., Выгодин В.А. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в Российской Федерации. Исследование Айсберг – диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 4 (29): 5–17. [Ezhov M.V., Blizniuk S.A., Alekseeva I.A., Vygodin V.A. Rasprostranennost’ giperkholesterinemii i primeneniia statinov v ambulatornoi praktike v Rossiiskoi Federatsii. Issledovanie Aisberg – diagnostirovanie patsientov s giperkholesterinemiei v usloviiakh ambulatornoi praktiki na rannem etape s tsel’iu uluchsheniia serdechno-sosudistogo prognoza. Ateroskleroz i dislipidemii. 2017; 4 (29): 5–17 (in Russian).]
vi Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 2019. DOI: 10.1177/2047487318825350
vii Шапошник Игорь Иосифович, Генкель Вадим Викторович Возможности достижения целевых уровней липидов с помощью комбинированной терапии статинами и эзетимибом // Consilium Medicum. 2019. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-dostizheniya-tselevyh-urovney-lipidov-s-pomoschyu-kombinirovannoy-terapii-statinami-i-ezetimibom (дата обращения: 21.11.2019).
viii Leibowitz M, Karpati T, Cohen-Stavi CJ et al. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment. JAMA Intern Med 2016; 176 (8): 1105-13. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.2751
ix Lee JH, Ko YG, Shin DH et al. Attainment of low-density lipoprotein cholesterol goal after endovascular treatment is associated with reduced cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2016; 63 (3): 756–63. DOI: 10.1016/j.jvs.2015.09.059
x Foody JM, Toth PP, Tomassini JE et al. Changes in LDL-C levels and goal attainment associated with addition of ezetimibe to simvastatin, atorvastatin, or rosuvastatin compared with titrating statin monotherapy. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 719–27. DOI: 10.2147/VHRM.S49840
xii Ito MK, Delucca GM, Aldridge MA. The relationship between lowdensity lipoprotein cholesterol goal attainment and prevention of coronary heart disease-related events. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6:129 –135.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ нарушений липидного обмена
Необходимость коррекции нарушений липидного обмена в настоящее время не вызывает сомнений.
Необходимость коррекции нарушений липидного обмена в настоящее время не вызывает сомнений. Многочисленными исследованиями, проведенными до начала 90-х годов, доказана возможность снижения уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и нормализации показателей липидного обмена на фоне гипохолестеринемической терапии.
Но всегда ли выраженное снижение общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) способствует улучшению жизненного прогноза?
В исследовании CARE было показано, что снижение ХС-ЛПНП ниже уровня 3,2 ммоль/л не влекло за собой дальнейшего снижения уровня смертности. В то же время, согласно исследованию POST-CABGT, куда включались больные после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), при снижении холестерина ЛПНП до уровня менее 2,6 ммоль/л (по сравнению с больными с уровнем 3,4-3,5 ммоль/л) необходимость в повторных операциях АКШ сокращается на 29%. Аналогичные результаты были получены в ходе исследования CARS, куда включались больные с ИБС, относительно нормальным уровнем ОХ (от 4,1 до 5,6 ммоль/л) и средним уровнем ХС-ЛПНП (3,17 ммоль/л). В настоящее время целью гипохолестеринемической терапии при вторичной профилактике ИБС европейские кардиологи считают достижение уровня холестерина ЛПНП менее 3,0 ммоль/л, а американские — менее 2,6 ммоль/л.
Показана эффективность как медикаментозных, так и немедикаментозных методов коррекции уровня дислипидемий. При этом любую коррекцию следует начинать с устранения факторов риска, способствующих прогрессированию атеросклероза, таких как курение, гиподинамия, а также с нормализации индекса массы тела.
В случаях возникновения дислипидемии на фоне таких заболеваний, как гипотиреоз, нефротический синдром и др., необходимо прежде всего начать лечение основного заболевания.
 |
| Рисунок. Нормализация уровня липопротеидов в крови позволяет уменьшить потребность в хирургическом лечении |
Одним из основных методов немедикаментозного лечения является соблюдение диеты с ограничением употребления жиров животного происхождения и легкоусваиваемых углеводов, ограничение калорийности питания. В ходе исследования Veterans Administrations больным была предписана диета с увеличенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот и уменьшенным содержанием животных жиров (по сравнению с пациентами, соблюдавшими стандартную североамериканскую диету). Диетотерапия на протяжении восьми лет привела к снижению уровня ОХ на 12,7% и уменьшению частоты развития инфарктов миокарда (ИМ) на 20%. При этом не было отмечено снижения общей смертности в какой-либо из групп больных. В исследовании Finnish Mental Hospital Study за шестилетний период наблюдения у 450 больных обоего пола в возрасте 34—64 лет на фоне диеты с низким содержанием холестерина отмечено снижение его уровня в крови на 15%. При этом достижение среднего уровня ОХ в 5,8 ммоль/л не вызывало достоверного снижения общей смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании DART, включавшем более 2000 больных, средний возраст которых был 56,5 лет, соблюдение диеты на протяжении двух лет повлекло за собой недостоверное снижение уровня общей смертности и смертности от ИБС. Однако ишемические события (нефатальные ИМ) встречались даже чаще в группе больных, соблюдавших диету. Наиболее крупное исследование Minnesota Coronary Survey, включавшее около 5000 пациентов обоего пола и любого возраста со средним исходным уровнем ОХ 5,3 ммоль/л, выявило, что соблюдение только гипохолестериновой диеты привело к снижению уровня ОХ на 14,5% за 4,5 года по сравнению с контрольной группой, придерживавшейся стандартной диеты. Это исследование также не показало уменьшения развития сердечно-сосудистых заболеваний и снижения общей смертности.
На наш взгляд, лечение больных с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией необходимо во всех случаях начинать с устранения факторов риска и назначения гипохолестеринемической диеты. При этом, если диета эффективна, то рассматривать ее в качестве монотерапии можно только в том случае, если больной действительно в состоянии соблюдать диету в течение всей оставшейся жизни. Однако больным с ИБС в период обострения заболевания и при наличии выраженной гиперхолестеринемии показано, наряду с соблюдением диеты, одновременное назначение гипохолестеринемических препаратов в адекватных дозах. Нормализация уровня показателей липидного обмена только на фоне диеты у таких больных не представляется возможной, а несвоевременное начало лечения может привести к развитию неблагоприятных осложнений.
При отсутствии «острой» ситуации неэффективность немедикаментозной терапии в течение трех месяцев является показанием к подключению медикаментозной терапии. Следует отметить, что применение гиполипидемических препаратов, к какому бы классу они ни относились, ни в коем случае не означает отказа от соблюдения диеты. Наоборот, любая гипохолестеринемическая терапия будет эффективна при условии соблюдения диеты.
В настоящее время используются пять основных классов лекарственных средств, применяемых с учетом механизма их действия, эффективности и наличия побочных эффектов, а также противопоказаний при том или ином типе дислипидемии.
I Статины.
II Никотиновая кислота и ее производные.
III Фибраты.
IV Секвестранты желчных кислот.
V Антиоксиданты.
На сегодняшний день влияние на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития сердечно-сосудистых осложнений доказано только для препаратов из группы статинов. Действие этих препаратов основано на ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ-ко-А)-редуктазы. Благодаря торможению биосинтеза холестерина в печени и кишечнике статины уменьшают внутриклеточные запасы холестерина. Это вызывает образование повышенного количества рецепторов к ЛПНП и ускоряет удаление их из плазмы.
Другие механизмы действия статинов на эндотелий сосудов, агрегацию тромбоцитов окончательно не изучены.
Эффект статинов преимущественно направлен на снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина. В работах последних лет показано, что применение высоких доз статинов может заметно снижать уровень триглицеридов, и конкурировать с эффектом фибратов.
На сегодняшний день в России зарегистрированы следующие препараты из группы статинов:
По данным W. C. Roberts (1997), доза симвастатина в 10 мг приблизительно эквивалентна 20 мг ловастатина или правастатина и 40 мг флювастатина. Согласно его исследованиям, двукратное повышение дозы статинов по отношению к начальной дозе приводит к дополнительному снижению ОХ приблизительно на 5% и ХС-ЛПНП на 7%. При этом повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) не зависит от увеличения дозы препарата.
Препараты из группы статинов используются для первичной и вторичной профилактики ИБС. Под вторичной профилактикой понимают применение препаратов у больных с доказанной ИБС.
Нам представляется, что наибольшая эффективность при назначении статинов должна определяться не только по уровню исходных показателей липидного обмена, но и по сочетанию суммарного риска развития сердечно-сосудистых осложнений и клиническому течению заболевания. Так, у больных с острым коронарным синдромом клинический эффект применения статинов может быть более выраженным, чем у больных со стабильной стенокардией, а тактика должна быть более агрессивной. Однако эти выводы основаны на нашем практическом опыте, они не получили пока подтверждения в ходе многоцентровых рандомизированных исследований.
Статины, так же как аспирин и β-блокаторы, относятся к средствам, влияющим на прогноз заболевания у больных с ИБС.
Эффективность применения статинов доказана также в ходе исследований, посвященных первичной профилактике.
Исследования 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS и другие демонстрируют действенность терапии статинами для вторичной и первичной профилактики ИБС. При этом влияние статинов на «конечные точки» при вторичной профилактике более выражено и экономически более оправданно. Поэтому применение статинов у больных с диагностированной ИБС в сочетании с дислипидемиями может быть рекомендовано всем больным. Эффективность терапии статинами выше в группе больных с более выраженными нарушениями липидного обмена. Развитие «коронарных событий» у ряда больных ИБС на фоне нормальных значений показателей липидного обмена указывает на многофакторность генеза этих осложнений и подчеркивает значение не только уровня дислипидемии, но и совокупности ряда факторов, важнейшими из которых являются клинические проявления обострения заболевания.
Одной из возможных причин эффективности гипохолестеринемических препаратов в профилактике ИБС является продемонстрированная в ряде работ их способность к замедлению прогрессирования и даже возможность регресса атеросклеротического процесса. Эти эффекты изучались путем измерения диаметра сосудов с помощью артериографии или внутрисосудистого ультразвукового исследования.
В исследовании MAAS у больных с ИБС лечение симвастатином в дозе 20 мг в течение четырех лет позволило выявить статистически достоверное уменьшение развития новых стенозов коронарных артерий и регресс уже имевшихся коронарных стенозов; просвет сосудов увеличивался от 0,06 до 0,17 мм при наличии исходного стеноза более 50%.
Замедление прогрессирования или регресс атеросклероза достигаются благодаря интенсивной и агрессивной гипохолестеринемической терапии при значительном снижении уровня ХС-ЛПНП. Наибольшей гипохолестеринемической активностью в одинаковой дозировке обладают симвастатин и аторвастатин. В исследовании SMAC применение аторвастатина и симвастатина в дозе 10-20 мг в сутки позволило почти у 50% больных с ИБС и исходным уровнем ХС-ЛПНП от 4,2 до 7,8 ммоль/л достичь целевого уровня на фоне 52 недель лечения. При этом эффект аторвастатина наступал несколько быстрее, и через 16 недель лечения он был достигнут у 46% больных по сравнению с 27% на фоне лечения симвастатином. К концу года эта разница нивелировалась, составив 50% при лечении аторвастатином и 48% на фоне лечения симвастатином, и была статистически недостоверной. Это исследование показало выраженную гипохолестеринемическую эффективность обоих статинов и примерно одинаковый эффект через год лечения тем и другим препаратами. При этом в большинстве европейских стран стоимость симвастатина была несколько ниже, чем аторвастатина. В данном исследовании не наблюдалось каких-либо серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов.
Другим важным гиполипидемическим средством, используемым для нормализации липидного обмена, является никотиновая кислота и ее производные (ниацин). По мнению В. Парсона, преимущество этой группы препаратов в том, что «они все делают так, как надо». Наряду со снижением уровня ОХ и ХС-ЛПНП препараты этой группы снижают уровень триглицеридов и успешнее, чем любые другие гиполипидемические средства, увеличивают уровень ХС-ЛПВП. Эти препараты обладают и рядом других преимуществ. Например, они снижают уровень липопротеина «а», которому придается большое значение в качестве важного самостоятельного фактора риска развития таких осложнений, как инфаркт и инсульт. Препараты никотиновой кислоты и ее производные уменьшают уровень ЛПНП, воздействуя преимущественно на мелкие, наиболее атерогенные их частицы. Эти лекарственные средства увеличивают уровень ХС-ЛПВП за счет фракции ЛПВП2, которая является наиболее активной в плане удаления липидов из бляшек, и тем самым препятствуют прогрессированию атеросклероза.
В ряде работ показана возможность уменьшения сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности при применении ниацина.
В программе сердечно-сосудистых препаратов (США) сравнивался ряд лекарственных средств, изменяющих уровень холестерина. Исследование проводилось у мужчин 30—65 лет, имевших в анамнезе хотя бы один сердечный приступ. Изучалось влияние эстрогенов, тироксина, клофибрата и ниацина. Каждая группа состояла приблизительно из 1100 больных, а группа плацебо была в два раза больше. Предполагаемая продолжительность исследования составляла 5 лет, но для первых двух средств оно было досрочно прекращено в связи с развитием большого количества инфарктов и других осложнений. Клофибрат не оказывал благоприятного воздействия на уровень смертности и количество сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, никотиновая кислота была единственным средством, при применении которого удалось уменьшить число нефатальных инфарктов примерно на 27%, инсультов — на 24%, количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений — на 12% и необходимость в хирургическом лечении на сердце и сосудах — на 46%.
Тенденция к снижению смертности, отмечавшаяся за 5 лет наблюдения на фоне приема ниацина, оказалась статистически недостоверной.
Важным преимуществом этой группы лекарственных средств является относительно низкая их стоимость по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами. В настоящее время чаще всего применяются медленно высвобождающиеся формы никотиновой кислоты. Они обеспечивают более длительное и постепенное высвобождение активного соединения и обусловливают значительное снижение побочных эффектов. К этим препаратам относятся:
Эффективность этих препаратов также несколько различается. По данным Figge с соавт. (1988), биодоступность препаратов ниацина пролонгированного действия, имеющих восковую матрицу, почти в два раза выше, чем с дозированным высвобождением. Поэтому эффективность эндурацина в дозе 1500 мг в сутки в отношении ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, по данным Д. Кинана, была даже несколько большей, чем при приеме 3000 мг ниацина с пролонгированным высвобождением.
Крупномасштабные исследования по сравнению характеристик эффективности, дозировки, побочных эффектов различных пролонгированных форм никотиновой кислоты до настоящего времени отсутствуют.
Максимальная суточная доза препаратов никотиновой кислоты не должна превышать 6 г, а для эндурацина — 3 г. Увеличение дозы не привело к улучшению результатов, а количество побочных эффектов при этом может увеличиваться. Общая особенность всех препаратов никотиновой кислоты — это необходимость постепенного повышения дозы под контролем уровня показателей липидного обмена даже при хорошей их переносимости. Чаще всего лечение начинается с дозы 500 мг в сутки в течение недели, затем 500 мг два раза в день в течение еще 1-3 недель, а затем происходит корректирование дозы в зависимости от показателей липидного обмена. Для уменьшения побочных реакций препараты применяют во время еды, ограничивают употребление горячих напитков, а также при появлении первых признаков гиперемии добавляют небольшие дозы аспирина (100—325 мг), что помогает уменьшить эти проявления в первые 3-4 дня до последующего полного их исчезновения.
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме ниацина — это чувство жара в виде «приливов» и кожный зуд, а также чувство гиперестезии и парестезии; запоры, диарея, головокружение, сердцебиение, нарушение аккомодации, сухость кожных покровов или нарушение ее пигментации. Все эти побочные эффекты составляют от 2 до 7%
(Д. Кинан) и достоверно не отличаются от побочных эффектов в группе плацебо. Обычно для контроля за нежелательными осложнениями со стороны печени каждые четыре недели проводятся биохимические исследования. Появление тошноты, рвоты или других недомоганий требует временной отмены препарата и дополнительного исследования печеночных проб. При этом незначительное повышение уровня АСТ, АЛТ, ЛДГ, ГГТП при лечения ниацином допускается. Кроме печеночных проб, при лечении препаратами никотиновой кислоты должны регулярно контролироваться уровень сахара, мочевой кислоты.
Использование других групп лекарственных препаратов, таких как фибраты, ионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) и антиоксиданты, также позволяет в целом ряде случаев улучшить нарушенные показатели липидного обмена. Однако до настоящего времени не получены данные об их влиянии на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, развитие сердечно-сосудистых осложнений, необходимость в хирургических методах лечения, частоту госпитализаций и т. д. Ведущиеся в последнее время крупномасштабные исследования по применению фибратов и антиоксидантов, возможно, позволят более точно определить их роль и место в лечении дислипидемий у широкого контингента пациентов.
По вопросу литературы обращайтесь на кафедру терапии и подростковой медицины РМАПО по тел. (095) 945-48-70