Ковид и аутоиммунные заболевания
Коронавирус
Клиническая картины ковида
Во многих случаях у людей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдаются симптомы гриппа, такие как лихорадка, усталость и сухой кашель. Головная боль, миалгия, боль в горле, тошнота и диарея также наблюдаются у пациентов с COVID-19. В тяжелых случаях возникают одышка и гипоксемия. В критических случаях заболевание быстро прогрессирует, и у пациентов может развиться септический шок и полиорганная дисфункция. Таким образом, COVID-19 может быть системным заболеванием, поражающим несколько систем органов, включая кожу, почки, дыхательную систему, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему, нервную систему и гематологическую систему. Нарушение регуляции иммунного ответа и повышение провоспалительных цитокинов, вызванных SARS-CoV-2, способствуют патогенезу заболевания и повреждению органов, что привлекло внимание к иммунорегулирующей терапии при лечении COVID-19.
Сходство ковида с аутоиммунными заболеваниями
COVID-19 имеет сходство с аутоиммунными заболеваниями по клиническим проявлениям, иммунным ответам и патогенетическим механизмам. Аутоантитела как признак аутоиммунных заболеваний также могут быть обнаружены у пациентов с COVID-19. Сообщалось, что у некоторых пациентов после заражения COVID-19 развились аутоиммунные заболевания, такие как синдром Гийена-Барре или системная красная волчанка. Предполагается, что SARS-CoV-2 может нарушать самотолерантность и вызывать аутоиммунные реакции за счет перекрестной реактивности с клетками-хозяевами.
Подобно некоторым аутоиммунным и иммуноопосредованным тромбовоспалительным заболеваниям, включая волчанку, антифосфолипидный синдром и ANCA-ассоциированный васкулит, активация нейтрофилов и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (НЕТоз), по-видимому, играют патогенную роль при COVID-19.
Риск заражения ковидом пациентов с аутоиммунными заболеваниями
Результаты поперечного исследования, проведенного на северо-востоке Италии, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имели схожую частоту инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с населением в целом. Другое итальянское исследование, проведенное в Милане, также подтвердило, что аутоиммунное заболевание не является фактором риска заражения COVID-19. Интересно, что исследование из Милана показало, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями не имеют худшего прогноза по сравнению с людьми, не страдающими аутоиммунными заболеваниями. Однако испанское исследование показало, что госпитализированные пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют более тяжелое течение COVID-19.
Напротив, результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в провинции Хубэй, Китай, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями могут быть более восприимчивыми к инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в этом исследовании были изучены члены семей пациентов, которые проживали в той же среде во время вспышки, что и контрольная группа.
В настоящее время, пока не появится больше данных, крайне важно подчеркнуть важность физического дистанцирования, ношения масок и частого мытья рук для всех, особенно для наших пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приверженность к лекарствам также очень важна для предотвращения вспышек аутоиммунных заболеваний, которые могут привести к повреждению органов.
Аутоантитела при ковиде
Аутоантитела, встречающиеся при ряде аутоиммунных заболеваний, были обнаружены у пациентов с COVID-19. Исследователи выявили наличие антинуклеарных антител (ANA), антицитоплазматических нейтрофильных антител (ANCA) и антиантифосфолипидных (APL) антител у пациентов с COVID-19. Результаты показали, что 45% пациентов были положительными по крайней мере на одно аутоантитело, а пациенты с положительными аутоантителами имели тенденцию иметь худший прогноз и значительно более высокую частоту дыхания при поступлении. Положительный показатель для ANA составил 33%, положительный показатель для антикардиолипиновых антител (IgG и / или IgM) составил 24%, а у трех пациентов были получены положительные результаты на антитела против β2-гликопротеина-I (IgG и / или IgM) (9%). Однако ANCA был отрицательным у всех пациентов.
У пациентов с COVID-19 с неврологическими симптомами наличие аутоантител к контактин-связанному белку 2 (анти-Caspr2), ганглиозиду GD1b (анти-GD1b) и гликопротеину олигодендроцитов миелина (анти-MOG) было показано в отчетах о случаях или ретроспективно. исследования. Однако клиническое значение этих антител остается неясным. Кроме того, имеются сообщения о случаях, демонстрирующих наличие холодовых агглютининов и аутоантител против антигенов эритроцитов у пациентов в критическом состоянии с COVID-19. а также наличие антител против Ro / SSA у пациентов с обострением пневмонии COVID-19. В исследовании, включающем 113 образцов, изучались антитела к эритроцитам с помощью прямого и непрямого антиглобулинового теста (DAT или IAT). Положительный DAT был обнаружен у 46% пациентов с COVID-19, что было значительно выше, чем у контрольных пациентов без COVID-19. Наличие связанных с мембраной эритроцитов иммуноглобулинов способствует развитию гемолитической анемии и связано с тяжестью анемии при COVID-19.
Клинический аутоиммунитет после ковида
Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов
Производство аутоантител является ключевым признаком аутоиммунных заболеваний. Однако лежащие в основе механизмы сложны и до сих пор полностью не изучены. Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов считается одним из механизмов. Вирусная инфекция может нарушить иммунологическую толерантность из-за воздействия антигенных эпитопов, которые вызывают перекрестно-реактивные антитела. Имеется большое количество сообщений, указывающих на антигенную мимикрию между вирусными и человеческими белками.
Лимфоциты при ковиде
Инфекция SARS-CoV-2 вызывает иммунные реакции, которые могут иметь важное значение при разработке стратегий вакцинации против этого вируса. Т-клеточный иммунитет играет центральную роль в контроле инфекции SARS-CoV-2. Антиген-специфические CD4 + и CD8 + Т-клетки и ответы нейтрализующих антител играют защитную роль против SARS-CoV-2, в то время как нарушение адаптивных иммунных ответов, таких как дефицит наивных Т-клеток, может привести к плохим исходам заболевания. В клинических лабораторных тестах, лимфопении (количество лимфоцитов ≤1.0 × 10 9 / л) связаны с тяжелой болезнью в COVID-19 больных и может быть прогностическим фактором тяжести заболевания и смертности.
Лечение ковида препаратами для терапии аутоиммунных заболеваний
Некоторые лекарства, используемые для лечения аутоиммунных ревматологических заболеваний, могут оказывать терапевтический эффект у пациентов с тяжелыми вариатами инфекции COVID-19, что обращает внимание на взаимосвязь между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями. Риск заражения и прогноз COVID-19 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями остаются спорными, но строго рекомендуется соблюдение пациентом режима приема лекарств для предотвращения обострений аутоиммунных заболеваний.
В тяжелых и критических случаях применялись иммуномодулирующие препараты и биологические агенты, нацеленные на провоспалительные цитокины, для сдерживания устойчивого иммунного ответа при COVID-19. Кортикостероиды, ингибиторы JAK, блокаторы IL-1 и антагонисты рецепторов IL-6, которые знакомы ревматологам, используются для лечения пациентов с COVID-19.
Вакцинация против ковида и аутоиммунные заболевания
Повышены лимфоциты в крови: причины, что значит и о чем говорит
Повышенное содержание лимфоцитов в крови известно в медицине как лимфоцитоз. Существует множество причин, способных вызывать подобное явление. Во многих случаях к лимфоцитарным изменениям приводят патологические процессы, требующие обязательного медицинского вмешательства. Иногда они обусловлены другими факторами. Далее подробно — в чем заключается функция лимфоцитов, при каких обстоятельствах возникает лимфоцитоз у человека, как нужно реагировать на подобное состояние.
Роль лимфоцитов в организме
Под лимфоцитами подразумевают белые кровяные клетки (тельца), имеющие округлую форму. Они связаны с иммунной системой и вырабатывают иммуноглобулины — специальные антитела, препятствующие проникновению патогенов. В основном лимфоциты помогают организму бороться с вирусами, однако также активизируются при поражении бактериями, внутриклеточными паразитами.
Чтобы определить уровень содержания лимфоцитов, выполняют забор капиллярной или венозной крови, после чего проводят лабораторные исследования. В норме количество белых клеток составляет 19–37 %. При более высоком показателе диагностируют лимфоцитоз. Последний может быть умеренным (при результате меньше 60 %) или высоким (свыше указанных цифр).
Лимфоциты разделяют на малые и большие. К первой разновидности принадлежат Т и В клетки, составляющие абсолютное большинство (от 90 %). Они регулируют протекание иммунных реакций, отвечают за выработку иммуноглобулинов. Вторая группа представлена NK-структурами, контролирующими качество клеток всего организма.
Инфекции, приводящие к лимфоцитозу
Будучи естественными защитниками от возбудителей, лимфоциты всегда повышаются при проникновении в тело патогенов. Возрастание их уровня в крови может быть связано с разными заболеваниями инфекционного характера:
При некоторых бактериальных инфекциях лимфоцитоз развивается реже. Его не всегда выявляют у взрослых с тифозными заболеваниями (паратифом, брюшным или сыпным тифом).
Повышение лимфоцитов при инфекциях — это естественная реакция организма, указывающая на его готовность дать иммунный ответ и вступить в борьбу с возбудителем. Уровень лимфоцитов способен оставаться ненормированным на протяжении всей болезни, вплоть до наступления выздоровления.
Во многих ситуациях раковые процессы сопровождаются возрастанием количества лимфоцитов. Основные онкологические патологии, вызывающие лимфоцитоз:
При онкологии лимфоцитоз возникает постепенно. Он может достигнуть максимальных значений только через несколько лет.
Наиболее интенсивно количество белых кровяных телец растет при таком заболевании как лимфобластный лейкоз. Патология способна протекать в острой или хронической форме. В каждом из таких случаев объем лимфоцитов может увеличиваться в десятки и даже в сотни раз.
Для лечащих врачей уровень лимфоцитов часто выполняет функцию ориентира, поскольку позволяет прогнозировать дальнейшее развитие болезней. При злокачественных гематологических процессах он указывает на значительную вероятность неблагоприятного исхода. Лимфоцитоз, присутствующий при ряде инфекций, свидетельствует о благополучном течении заболевания, высоких шансах на улучшение.
Другие провоцирующие факторы
К таковым принадлежат:
Лимфоцитоз может связываться с недостатком в организме витамина В12, с аутоиммунными заболеваниями, среди которых на первом месте значится болезнь Крона. Повышение уровня белых кровяных телец фиксируют у пациентов, перенесших хирургическое удаление селезенки. Подобное явление также может наблюдаться после введения некоторых видов вакцин.
Когда повышение лимфоцитов не связано с болезнью?
Иногда лимфоцитарные изменения происходят из-за состояний, не являющихся патологиями с точки зрения медицины. Они способны возникнуть:
Нередко подъем уровня лимфоцитов имеет место в период, предшествующий месячным у женщин, а также во время менструации. Как правило, этот лимфоцитоз становится кратковременным и устраняется без постороннего вмешательства.
Повышению уровня белых кровяных клеток подвержены приверженцы жестких диет, вегетарианства, не получающие достаточного количества питательных веществ. Такое явление происходит на фоне постоянных стрессов, нервных срывов.
Кратковременный лимфоцитоз, не связанный с какими-либо заболеваниями, не требует обязательного обращения к врачу и проведения лечебных мероприятий. Медицинская консультация необходима в тех случаях, когда явление приобретает затяжной характер.
Какие меры принимаются при лимфоцитозе?
Важно понимать, что лимфоцитоз не рассматривается в качестве самостоятельного диагноза. Он выступает одним из симптомов, сопровождающих перечисленные выше состояния.
Чтобы уточнить, каково количество лимфоцитов в организме, необходимо обратиться к специалисту широкого профиля. Обследованием взрослых занимается терапевт, пациентов младшего возраста — педиатр.
Измерение уровня лимфоцитов выполняется при проведении клинического анализа крови. Если обнаруживаются устойчивые отклонения от нормы, может потребоваться комплексное обследование, включающее:
Детальная диагностика позволяет в точности установить провоцирующий фактор и назначить эффективный лечебный курс. Медикаменты и процедуры подбираются в соответствии с характером основного заболевания, индивидуальными особенностями пациента.
Почему важен Т-клеточный иммунитет к COVID-19
Почему важен Т-клеточный иммунитет к COVID-19
Во время иммунного ответа выработке антител (гуморальный иммунитет) предшествует активация и размножение Т-лимфоцитов (клеточный иммунитет). Антитела связываются с вирусными частицами, а Т-лимфоциты распознают зараженные вирусом клетки и убивают их, прерывая цикл размножения вируса. Наибольшую защиту против COVID-19 обеспечивает одновременное наличие в организме и антител, и Т-клеток.
Т-клеточный иммунитет лучше защищает от новых штаммов коронавируса, направлен на большее число участков вируса и сохраняется более продолжительное время, чем антитела.
После COVID-19 или вакцинации уровень антител может быстро снижаться, но это не означает, что организм не защищён. Возможно, спектр иммунного ответа сместился в сторону Т-клеточного иммунитета, защищающего организм и в отсутствие антител.
Тест-система для оценки Т-клеточного иммунитета против SARS-CoV-2 “Corona-T-test” была разработана на основе опубликованного научного исследования, проведенного “НМИЦ гематологии” Минздрава России. В исследовании были определены фрагменты SARS-CoV-2, вызывающие Т-клеточный иммунный ответ чаще всего и у наибольшего числа людей. Ответ Т-лимфоцитов на эти фрагменты вируса позволяют установить, что человек болел COVID-19 или что вакцинация против COVID-19 была успешной.
“Corona-T-test” основан на методе ELISpot и измеряет интерферон-гамма, вырабатываемый Т-клетками крови пациента после активации фрагментами вируса. Эффективность анализа была проверена в клиническом испытании. Его чувствительность составляет 96,3%, специфичность – 93,5%. Производитель теста – “НМИЦ гематологии” Минздрава России.
Как защитить иммунитет и восстановиться после COVID-19?
Весна считается одним из сложных периодов для организма человека, а если вы недавно перенесли ковид, то это еще больше осложняет ситуацию.
Содержание
– Весной многие замечают упадок сил, быструю утомляемость. Как правило, это связано с дефицитом солнца после зимних месяцев и недостатком витаминов. Как правило, укрепить иммунитет в этом случае помогают правильное питание, витаминные комплексы по показаниям, дыхательные практики, умеренные физические нагрузки и полноценный сон.
Сложнее тем, кто недавно перенес коронавирусную инфекцию, которая затрагивает многие жизненно важные органы и системы. К сожалению, это не только легкие, но и головной мозг, сердечно-сосудистая, центральная нервная система и т. д. Поэтому врачи часто выявляют такие постковидные симптомы, как астения, чувство тревоги, боль в мышцах, мышечная слабость, выпадение волос и другие.
В каждом индивидуальном случае эта симптоматика различна по продолжительности и тяжести. Все зависит от того, как протекала болезнь, как питается человек, какой у него иммунитет, активный или пассивный образ жизни он ведет. Каждому конкретному пациенту, переболевшему COVID-19 и имеющему постковидные симптомы, даются определенные рекомендации врачей по реабилитации после коронавируса. Врач также порекомендует витамины после ковида. Восстановление после коронавируса протекает индивидуально, но есть несколько универсальных рекомендаций как восстановиться после коронавируса взрослому человеку.
Рекомендации по восстановлению после COVID-19
COVID-19, затрагивая центральную нервную систему, также вызывает астению – состояние, которое сопровождается слабостью, вялостью, общим недомоганием. Переболевшим коронавирусной инфекцией в тяжелой и средней форме требуется обязательная комплексная реабилитация под наблюдением опытных специалистов. Одной из составляющих этой реабилитации является лечебная гимнастика, которая помогает при болях в мышцах, мышечной слабости, а также стимулирует дыхательную функцию.
Тревога и раздражительность
После лечения может сохраняться чувство тревоги, раздражительность, агрессия или депрессивное состояние. В этом случае следует обратиться за помощью квалифицированного психолога, особенно если изменения влияют на качество жизни и взаимодействие с окружающими.
Перенесенный коронавирус может провоцировать еще и возникновение так называемой диффузной алопеции – это когда наблюдается равномерное выпадение волос. В тяжелых случаях происходит стремительное выпадение, а в более легких – с большей частотой, чем обычно. Точные данные пока разнятся, но, по мнению некоторых специалистов, фолликулы волос не погибают, а только засыпают, поэтому реально восстановить густоту волос, если обратиться к квалифицированному врачу, который назначит правильное лечение.
Как поднять иммунитет после коронавируса?
COVID-19 – это далеко не единственное вирусное заболевание, которое требует длительного восстановления. Например, долго проходит реабилитация после инфекционного мононуклеоза, герпес-вирусных инфекций, даже тяжелые формы привычных ангины, гриппа или ОРВИ иногда оставляют неприятные последствия. Причем длительное восстановление после коронавируса обычно связано не только с самим вирусом, но и с индивидуальными иммунологическими особенностями организма.
Для укрепления иммунитета в весенний период можно рекомендовать меры, которые направлены на общую реабилитацию организма. Но перед тем, как что-то предпринимать, желательно проконсультироваться с лечащим врачом.
Тем же, кто недавно перенес коронавирус, такая консультация необходима, потому что специалист подберет индивидуальную программу реабилитации, расскажет, какие витамины пить после ковида. Если коронавирусная инфекция протекала тяжело, может потребоваться комплексная медицинская помощь с привлечением узкопрофильных специалистов – кардиолога, пульмонолога и других.
Желательно исключить сладости, кондитерские изделия, дрожжевые продукты. Выпечку из муки высшего сорта замените на хлеб из твердых сортов пшеницы и цельного зерна.
Полезно есть пророщенное зерно – это кладезь нутриентов.
Молочные продукты (молоко и творог) на период восстановления рекомендуется заменить на безлактозные продукты, можно пить растительное молоко. Это объясняется тем, что коронавирусной инфекцией, как правило, болеют люди старшего поколения. С возрастом организм сложнее усваивает молочные продукты, потому что чем старше человек, тем меньше у него может вырабатываться ферментов, которые необходимы для переваривания лактозы. К тому же после перенесенной болезни организм человека ослаблен, поэтому лишняя нагрузка на пищеварительную систему ему не нужна.
Мясо, птица, рыба. Помните, что белые сорта мяса (кролик, грудка индейки) усваиваются лучше, чем красные. Если нет аллергии, ешьте рыбу. В качестве гарнира используйте зеленые овощи.
Овощи. Ограничьте овощи из семейства пасленовых (картофель, баклажаны, помидоры).
Включите в меню продукты, богатые витаминами C и D. Витамин D при коронавирусе – мощный иммунорегулятор, а С может укрепить барьерную функцию дыхательной системы. Витамином С богаты апельсины, черная смородина, клюква. Витамин D можно получить из соответствующих пищевых добавок – в день требуется до 50 микрограммов витамина D. Витамины — хорошее средство восстановления организма после коронавируса в легкой форме.
Кофе может вызвать аллергическую реакцию, его рекомендуется заменить на цикорий, кипрей, зеленый или черный чай.
Главный принцип питания в период восстановления после ковида – выходить из-за стола с легким чувством голода. Кроме этого, старайтесь есть часто (5–6 раз в день) и небольшими порциями. Не ешьте на ночь! Дело в том, что иммунитет кишечника «включается» в работу вечером и ночью, а пищеварительные ферменты наиболее активны с утра.
Позаботьтесь о восстановлении микрофлоры кишечника. При лечении коронавирусной инфекции могут применяться и антибиотики, от этого страдает микрофлора кишечника. Поэтому важно корректировать дисбактериоз кишечника препаратами-пробиотиками, пребиотиками (растительными волокнами).
Самый простой и доступный для большинства вид физической нагрузки – ежедневные прогулки. Начните с получасовых неспешных прогулок. Затем постепенно увеличивайте время и темп ходьбы. Не помешает также попросить вашего лечащего врача подобрать для вас комплекс упражнений, который будете выполнять дома, если за окном не очень хорошая погода.
Читайте также. Чем отличаются смарт-часы от фитнес-браслета – ЗДЕСЬ.
Исследование комплектов женской одежды для активного отдыха ЗДЕСЬ.
Каждый день выполняйте дыхательную гимнастику. Дыхательные упражнения после коронавируса для восстановления легких помогают насытить организм кислородом, повышают общий тонус, нормализуют и улучшают психоэмоциональное состояние и, главное, оздоравливают легкие, обеспечивают полноценный дренаж бронхов, очищают слизистую дыхательных путей, укрепляют мускулатуру.
Какие именно дыхательные упражнения выполнять, читайте ЗДЕСЬ.
Можно рекомендовать процедуры, основанные на контрастных температурах (баню, контрастный душ), но при условии, что нет противопоказаний по здоровью. Если такие процедуры нравятся, они очень полезны. Если нет, заставлять себя не нужно, выбирайте те нагрузки и процедуры, которые приносят радость.
Следите за новостями, подписывайтесь на рассылку.
При цитировании данного материала активная ссылка на источник обязательна
Гематологические показатели COVID-19 и осложнения со стороны кровеносной системы
Краткое содержание
Введение
Тяжелый острый респираторный синдром Коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающий коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), из эпидемической вспышки в Ухане [1] быстро перерос в пандемию с более чем миллионом зараженных и миллиардами людей, вынужденных соблюдать меры социального дистанционирования. SARS-CoV-2 (SARS) примерно на 80% схож с вирусом атипичной пневмонии SARS-CoV, он также проникает в клетки хозяина, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [1]. Несмотря на то, что COVID-19 является, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, свежие данные указывают на то, что его следует рассматривать как системное заболевание, затрагивающее сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, неврологическую, кроветворную и иммунную системы [2]–[4]. Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS и Ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [5], но он куда опаснее обычного сезонного гриппа. В группе риска, прежде всего, пожилые или люди с хроническими заболеваниями, но и у молодых людей без хронических заболеваний также могут возникнуть потенциально летальные осложнения, такие как молниеносный миокардит и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) [6], [7]. В данном обзоре были собраны многочисленные гематологические данные, связанные с осложнениями COVID-19, а также приведено руководство по ранней их профилактике и лечению.
Общий анализ крови и результаты биохимии: прогноз протекания заболевания
В течение инкубационного периода, обычно в диапазоне с 1 по 14 день, и на ранней фазе заболевания, когда присутствуют неспецифические симптомы, количество лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови соответствует норме или слегка снижено. При виремии SARS-CoV-2, в основном, поражает ткани, экспрессирующие высокие уровни АПФ2, такие как легкие, сердце и желудочно-кишечный тракт. Спустя приблизительно 7–14 дней после начальных симптомов обнаруживаются клинические проявления заболевания с выраженным системным повышением провоспалительных цитокинов, которое даже можно назвать «цитокиновым штормом» [8]. К этому моменту лимфопения становится совершенно очевидной. Несмотря на то, что этиология лимфопении в случае COVID-19 до конца не изучена, можно назвать некоторые факторы, приводящие к данному состоянию. Например, было показано, что лимфоциты тоже экспрессируют на своей поверхности АПФ2 [9], поэтому SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать эти клетки и, в конечном счете, приводить к их лизису. Далее, цитокиновый шторм характеризуется существенно возросшими уровнями интерлейкинов (в основном это IL-6; IL-2; IL-7; GM-CSF; CXCL10, MCP-1, MIP1-a) и TNFα, которые могут приводить к апоптозу лимфоцитов [10]–[12]. Активация цитокинов также может быть связана с атрофией лимфоидных органов, в т.ч. селезенки, что также снижает количество циркулирующих лимфоцитов [13]. Наконец, молочнокислый ацидоз, наиболее выраженный у пациентов с онкологией, также может ингибировать пролиферацию лимфоцитов [14], [15].
Лимфопения была также зарегистрирована примерно у 40% первых госпитализированных пациентов с COVID-19 в Сингапуре [21]. Позднее процент пациентов с лимфоцитопенией был подтвержден [22]. У 69% пациентов с низкими лимфоцитами выявлялась реактивная популяция лимфоцитов, включая подгруппу лимфоплазмоцитоидов, которая не присутствовала в периферической крови пациентов с SARS в 2003 году [22]–[24]. Проточная цитометрия не выявила никакой инверсии в соотношении CD4+/CD8+ лимфоцитов [22]. Однако функциональные исследования показали, что SARS-CoV-2 может нарушать функцию CD4+ Т-хелперов и регуляторных Т-клеток, вызывая раннюю гиперактивацию, за которой следует быстрое истощение цитотоксических CD8+ T-киллеров [25], [26]. В Сингапуре также было обнаружено, что у пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, уровень лимфоцитов был значительно ниже [22]. В другом ретроспективном исследовании лимфопения выявлялась у 85% критически больных пациентов Уханя [27].
Лимфопения также отмечена у критически больных пациентов с COVID-19 в Вашингтоне [28], [29]. Она оказалась более выраженной в случае летальных исходов [20]. Сообщалось также, что при тяжелом протекании заболевания и летальном исходе, уровень лимфоцитов/лейкоцитов, как при поступлении, так и в период госпитализации, был значительно ниже по сравнению с оным у выздоровевших пациентов [26], [30]. В отличие от умерших пациентов, у выживших минимум количества лимфоцитов наблюдался на 7-й день с момента появления симптомов и выздоровления [31]. Оценка динамики количества лимфоцитов может помочь прогнозировать исход заболевания. Tan и колл. предложили модель прогнозирования, основанную на подсчете лимфоцитов в двух временных точках: на 10-12 день с момента появления симптомов пациенты с менее чем 20% лимфоцитов и менее чем 5% на 17-19 день имеют неблагоприятный прогноз.
Согласно недавним исследованиям известно, что повреждения миокарда у госпитализированных с COVID-19 связаны с повышенным риском смертности [32], [33]. В одном проспективном исследовании, включающем 416 пациентов с подтвержденным COVID-19, у 82 (19,7%) были обнаружены повреждения миокарда. По сравнению с другими пациентами, у людей с повреждениями миокарда обнаружен более высокий уровень лейкоцитов, а также более низкие уровни лимфоцитов и тромбоцитов [32]. В другом ретроспективном исследовании с 187 пациентами из другой больницы Уханя было показало, что у пациентов с высокими уровнями тропонина Т наблюдались лейкоцитоз, увеличение нейтрофилов и снижение лимфоцитов [33].
Метаанализ девяти исследований показал, что тромбоцитопения тесно ассоциирована с тяжестью протекания COVID-19: более выраженное снижение количества тромбоцитов отмечено в случае летальных исходов [34].
Достойны упоминания результаты исследования Qu и колл.: пик числа тромбоцитов во время течения заболевания совпадал с более тяжелым протеканием заболевания [35]. Согласно многомерному анализу, отношение тромбоцитов к лимфоцитам во время пика тромбоцитов оказалось независимым прогностическим фактором для длительной госпитализации. Было высказано предположение, что высокое соотношение тромбоцитов к лимфоцитам свидетельствует о более интенсивном цитокиновом шторме, вызванном усиленной активацией тромбоцитов.
Использование прокальцитонина, ферритина и С-реактивного белка (СРБ) в качестве биомаркеров
В исследовании Guan и колл. [16], объединившем в себе данные из различных провинций Китая, были получены интересные биохимические результаты: С-реактивный белок (СРБ) был повышен у 60,7% пациентов, повышенный прокальцитонин, являющийся маркером вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19, был обнаружен у 5,5%, а повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) у 41% пациентов. В случаях более тяжелого протекания заболевания по сравнению с умеренным/легким эти значения составили: 81,5% против 56,4% для СРБ; 13,7% против 3,7% для прокальцитонина; и 58,1% против 37,2% для ЛДГ) [16].
В ретроспективном когортном исследовании, включающем 191 пациента с COVID-19 из Ухани, у впоследствии умерших пациентов чаще наблюдались высокие уровни ЛДГ, прокальцитонина, ферритина и интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови [31]. Согласно исследованию, проведенному Wang и колл., повышенное содержание ЛДГ было связано также с более высоким риском развития ОРДС [17], необходимостью интенсивной терапии [22] и смертностью [17], [31]. В другом мета-анализе отмечено, что повышенные значения прокальцитонина связаны с почти 5-кратным увеличением риска тяжелого протекания заболевания [36]. Также было показано, что высокий уровень ферритина сопряжен с повышенным риском развития ОРДС. Однако, достоверной связи уровней прокальцитонина и ферритина с выживаемостью выявить не удалось [17], [31]. Повышенный уровень СРБ при COVID-19 также связан с развитием ОРДС [17], повреждениями миокарда [32] и летальным исходом [30].
Другим перспективным биомаркером протекания COVID-19 является интерлейкин-6. Высокие уровни IL-6 оказались связанными с повышенным риском летального исхода, при этом отмечалось, что у умерших пациентов в ходе госпитализации обнаруживалось постепенное увеличения уровня IL-6 [17], [19], [31].
Осложнения, связанные с нарушениями свертывания крови
Нарушения свертывания крови встречаются довольно часто среди пациентов при тяжелом протекании COVID-19 [30], [31]. В результате многоцентрового ретроспективного исследования в Китае в течение первых двух месяцев эпидемии у 260 из 560 пациентов (46,4%) обнаруживался повышенный уровень D-димера (≥0,5 мг/л), среди тяжелых случаев это повышение было выражено значительно сильнее (59,6% против 43,2% при умеренном течении заболевания) [16]. Динамика D-димера может отражать тяжесть заболевания, а повышенные уровни могут позволить прогнозировать неблагоприятные исходы [37]. Значения D-димера выше 1,5 мкг/л были зафиксированы у 36% пациентов в описательном исследовании с 99 случаями COVID-19 в Ухани [19]. В других исследованиях также подтверждалось, что при поступлении у пациентов, нуждавшихся в интенсивной терапии уровни D-димера и протромбинового времени (ПВ) были выше [18], [20].
У пациентов с повреждениями миокарда в результате COVID-19 чаще выявлялись нарушения свертывания крови [32]. Среди пациентов с высоким уровнем тропонина T чаще встречались случаи повышений ПВ, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и уровня D-димера [33]. Среди 201 пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, увеличение ПТ было связано с высоким риском развития ОРДС, тогда как повышение уровня D-димера оказалось достоверно связанным с повышенными рисками развития ОРДС и летального исхода [17]. Различия между уровнями D-димера у выживших и погибших пациентов были больше, чем при сравнении групп с ОРДС и без него; это наблюдение может свидетельствовать о том, что связанные с ДВС-синдромом осложнения приводят к смерти множества пациентов вне зависимости от наличия ОРДС. На основании многофакторного анализа в многоцентровом ретроспективном когортном исследовании было установлено, что повышенные уровни D-димера (> 1 мкг/мл) достоверно связаны с летальным исходом [31]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном Tang и колл. (183 пациента с COVID-19) отмечено, что у умерших пациентов наблюдались более высокие уровни D-димера, продуктов распада фибрина (ПРФ), а также увеличенные ПВ и АЧТВ по сравнению с выжившими. Примечательно, что симптомы во время течения заболевания у 71,4% из умерших пациентов и 0,6% выживших соответствовали клиническим критериям ДВС-синдрома. Среднее время от поступления до проявления ДВС-синдрома составляло 4 дня [6]. В проспективном исследовании, оценивающем профиль коагуляции у пациентов с COVID-19, уровни D-димера, ПРФ и фибриногена были значительно выше, чем у группы контроля (здоровых испытуемых). При тяжелом течении заболевания значения D-димера и ПРФ оказались выше, чем при легком [38].
Все приведенные сведения указывают на то, что повышение уровня D-димера и ДВС-синдром широко распространены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [39]. Судя по всему, нарушения регуляции иммунной системы и эндотелиальная дисфункция активно вовлечены в патофизиологию COVID-19, однако, детали этих процессов предстоит выяснить в будущих исследованиях.
Еще одним осложнением COVID-19 является венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Частота развития ВТЭ у госпитализированных пациентов доходит до 10% [41]. Длительная иммобилизация в период болезни, обезвоживание, острый воспалительный процесс, риск-факторы сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, диабет, ожирение) или сердечно-сосудистые заболевания (заболевания коронарной или периферических артерий, перенесенный ишемический инсульт) и классическая генетическая тромбофилия (например, гетерозиготная мутация Фактора V Лейдена) – все перечисленные факторы являются частыми сопутствующими заболеваниями, потенциально увеличивающими риск ВТЭ, у госпитализированных пациентов с COVID-19. Активация/повреждение эндотелиальных клеток при связывании вируса с АПФ-2 также повышает риск ВТЭ. Выделение огромного количества медиаторов воспаления, гормоны и иммуноглобулины у тяжелых или критически больных пациентов могут привести к увеличению вязкости крови. Кроме того, искусственная вентиляция легких, катетеризация центральных вен и хирургическое вмешательство также приводят к повреждениям эндотелия сосудов. Сочетание всех вышеперечисленных факторов может привести к возникновению тромбоза глубоких вен (ТГВ) или даже к легочной эмболии (ЛЭ). Поэтому всем пациентам, госпитализированным с COVID-19 рекомендуется проводить оценку риска развития ВТЭ и, при высоком риске, назначать фармакологическую тромбопрофилактику [42].
Для этой задачи может быть полезной стандартизированная модель оценки риска, такая как IMPROVE-VTE. Модифицированная память IMPROVE-VTE, которая учитывает значения уровней Д-димера и других клинических биомаркеров ВТЭ, повышает точность идентификации пациентов с высоким риском ВТЭ, нуждающихся в адаптированной фармакологической тромбопрофилактике [43]. Кроме того, также важно обращать внимание на риск ВТЭ у бессимптомных или амбулаторных пациентов с легким протеканием COVID-19. Для улучшения клинических результатов также крайне важна ранняя диагностика ЛЭ при внезапном ухудшении оксигенации, дыхательной недостаточности или гипотонии. Несмотря на то, что существующие данные по этой проблеме пока ограничены, представляется разумным использование динамики уровней Д-димера в качестве одного из прогностических показателей ТГВ и/или ЛЭ, наряду со стандартными методами визуализации (Допплер-эхокардиография). В недавнем исследовании с участием 25 пациентов с подозрением на ЛЭ, обследованных с помощью КТ-ангиографии легких (КТАЛ), было показано, что у пациентов с подтвержденной ЛЭ (n = 10) уровни D-димера оказались выше, чем у пациентов без ЛЭ, и его значения превышали 7000 нг/мл [12].
Использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ) предпочтительнее прямых пероральных антикоагулянтов (ПППА) во избежание их возможного взаимодействия с противовирусными (особенно с ингибиторами протеазы против ВИЧ, такими как ритонавир) и антибактериальными (такими как азитромицин) препаратами [44]. Такое лечение, нарушающее сигнальные пути CYP3A4 и / или гликопротеина P, может увеличить риск кровотечения или уменьшить антитромботический эффект от ПППА. В китайском исследовании, включающем 449 пациентов с тяжелой формой COVID-19, введение НМГ пациентам с высокими уровнями D-димера или пациентам, отвечающих критериям индуцированного сепсисом ДВС-синдрома, достоверно ассоциировалось с улучшением общей выживаемости за 28 дней [45]. Кроме того, клиницистами рекомендуется регулярно оценивать всех пациентов с COVID-19, проходящих лечение гепарином, на предмет синдрома гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Хотя риск развития ГИТ пока не определен, потенциально он существует из-за нарушений регуляции иммунного ответа, массивного воспалительного синдрома, вызванного вирусной инфекцией, нетоза и высвобождения тромбоцитарного фактора 4 (PF4).
Таким образом, существует четыре важных аспекта ведения пациентов с COVID-19: 1) ранняя диагностика и оценка рисков развития ДВС-синдрома (биомаркеры: количество тромбоцитов, ПВ, фибриноген, D-димер, антитромбин и белок С); 2) выявление пациентов с высоким риском вне зависимости от того, госпитализирован он или лечится амбулаторно; 3) определение индивидуального режима тромбопрофилактики, в котором прежде всего, рекомендуются НМГ; и 4) применение НМГ может быть дополнено другими антитромботическими препаратами, такими как антитромбин и рекомбинантный тромбомодулин, что может быть полезно при таких сложных состояниях как «иммунотромбоз».
Заключение
COVID-19 имеет выраженные проявления со стороны кроветворной системы и часто приводит к гиперкоагуляции. Отслеживание динамики биомаркеров крови в ходе заболевания помочь клиницистам осуществлять индивидуальный подход к лечению и предсказывать необходимость интенсивной терапии тем, кто в ней больше всего нуждается.
Список литературы
[1] N. Zhu et al., ‘A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 8, pp. 727–733, Feb. 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2001017.
[2] E. Driggin et al., ‘Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic.’, J. Am. Coll. Cardiol., vol. 75, no. 18, pp. 2352–2371, 2020, doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.031.
[3] M. N. Bangash, J. Patel, and D. Parekh, ‘COVID-19 and the liver: little cause for concern.’, lancet. Gastroenterol. Hepatol., vol. 5, no. 6, pp. 529–530, 2020, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30084-4.
[4] P. Mehta et al., ‘COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10229, pp. 1033–1034, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
[5] Z. Wu and J. M. McGoogan, ‘Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention.’, JAMA, Feb. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.2648.
[6] N. Tang, D. Li, X. Wang, and Z. Sun, ‘Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 4, pp. 844–847, Apr. 2020, doi: 10.1111/jth.14768.
[7] M. Madjid, P. Safavi-Naeini, S. D. Solomon, and O. Vardeny, ‘Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.1286.
[8] T. Li, H. Lu, and W. Zhang, ‘Clinical observation and management of COVID-19 patients.’, Emerg. Microbes Infect., vol. 9, no. 1, pp. 687–690, Dec. 2020, doi: 10.1080/22221751.2020.1741327.
[9] H. Xu et al., ‘High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa’, Int. J. Oral Sci., vol. 12, no. 1, p. 8, Dec. 2020, doi: 10.1038/s41368-020-0074-x.
[10] S. Aggarwal, S. Gollapudi, L. Yel, A. S. Gupta, and S. Gupta, ‘TNF-alpha-induced apoptosis in neonatal lymphocytes: TNFRp55 expression and downstream pathways of apoptosis.’, Genes Immun., vol. 1, no. 4, pp. 271–9, Apr. 2000, doi: 10.1038/sj.gene.6363674.
[11] Y.-C. Liao, W.-G. Liang, F.-W. Chen, J.-H. Hsu, J.-J. Yang, and M.-S. Chang, ‘IL-19 induces production of IL-6 and TNF-alpha and results in cell apoptosis through TNF-alpha.’, J. Immunol., vol. 169, no. 8, pp. 4288–97, Oct. 2002, doi: 10.4049/jimmunol.169.8.4288.
[12] E. Terpos et al., ‘Hematological findings and complications of COVID ‐19’, Am. J. Hematol., p. ajh.25829, May 2020, doi: 10.1002/ajh.25829.
[13] J. F.-W. Chan et al., ‘Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility.’, Clin. Infect. Dis., Mar. 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa325.
[14] K. Fischer et al., ‘Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells.’, Blood, vol. 109, no. 9, pp. 3812–9, May 2007, doi: 10.1182/blood-2006-07-035972.
[15] B. You et al., ‘The official French guidelines to protect patients with cancer against SARS-CoV-2 infection’, Lancet Oncol., vol. 21, no. 5, pp. 619–621, May 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30204-7.
[16] W. Guan et al., ‘Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720, Apr. 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
[17] C. Wu et al., ‘Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China’, JAMA Intern. Med., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
[18] C. Huang et al., ‘Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10223, pp. 497–506, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
[19] N. Chen et al., ‘Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study’, Lancet, vol. 395, no. 10223, pp. 507–513, Feb. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
[20] D. Wang et al., ‘Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China.’, JAMA, vol. 323, no. 11, p. 1061, Feb. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.1585.
[21] B. E. Young et al., ‘Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore’, JAMA, vol. 323, no. 15, p. 1488, Apr. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.3204.
[22] B. E. Fan et al., ‘Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection.’, Am. J. Hematol., vol. 95, no. 6, pp. E131–E134, 2020, doi: 10.1002/ajh.25774.
[23] W. J. Chng, H. C. Lai, A. Earnest, and P. Kuperan, ‘Haematological parameters in severe acute respiratory syndrome.’, Clin. Lab. Haematol., vol. 27, no. 1, pp. 15–20, Feb. 2005, doi: 10.1111/j.1365-2257.2004.00652.x.
[24] N. Lee et al., ‘A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong.’, N. Engl. J. Med., vol. 348, no. 20, pp. 1986–94, May 2003, doi: 10.1056/NEJMoa030685.
[25] H.-Y. Zheng et al., ‘Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients.’, Cell. Mol. Immunol., vol. 17, no. 5, pp. 541–543, 2020, doi: 10.1038/s41423-020-0401-3.
[26] C. Qin et al., ‘Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China.’, Clin. Infect. Dis., Mar. 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa248.
[27] X. Yang et al., ‘Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study.’, Lancet. Respir. Med., vol. 8, no. 5, pp. 475–481, 2020, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
[28] M. Arentz et al., ‘Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State.’, JAMA, vol. 323, no. 16, Mar. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.4326.
[29] P. K. Bhatraju et al., ‘Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region — Case Series’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 21, pp. 2012–2022, May 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2004500.
[30] Y. Deng et al., ‘Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study.’, Chin. Med. J. (Engl)., Mar. 2020, doi: 10.1097/CM9.0000000000000824.
[31] F. Zhou et al., ‘Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10229, pp. 1054–1062, Mar. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
[32] S. Shi et al., ‘Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China.’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.0950.
[33] T. Guo et al., ‘Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017.
[34] G. Lippi, M. Plebani, and B. M. Henry, ‘Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis.’, Clin. Chim. Acta., vol. 506, pp. 145–148, Jul. 2020, doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
[35] R. Qu et al., ‘Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with prognosis in patients with coronavirus disease-19.’, J. Med. Virol., Mar. 2020, doi: 10.1002/jmv.25767.
[36] G. Lippi and M. Plebani, ‘Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis.’, Clin. Chim. Acta., vol. 505, pp. 190–191, 2020, doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004.
[37] D. Snijders, M. Schoorl, M. Schoorl, P. C. Bartels, T. S. van der Werf, and W. G. Boersma, ‘D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia. A secondary analysis of a randomised clinical trial.’, Eur. J. Intern. Med., vol. 23, no. 5, pp. 436–41, Jul. 2012, doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.019.
[38] H. Han et al., ‘Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection’, Clin. Chem. Lab. Med., vol. 0, no. 0, Mar. 2020, doi: 10.1515/cclm-2020-0188.
[39] G. Lippi and E. J. Favaloro, ‘D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis.’, Thromb. Haemost., vol. 120, no. 5, pp. 876–878, May 2020, doi: 10.1055/s-0040-1709650.
[40] W. H et al., ‘Guidance for Diagnosis and Treatment of DIC From Harmonization of the Recommendations From Three Guidelines’, J. Thromb. Haemost., 2013, doi: 10.1111/JTH.12155.
[41] K. SR et al., ‘Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines’, Chest, vol. 141, no. 2 Suppl, 2012, doi: 10.1378/CHEST.11-2296.
[42] W. DM et al., ‘American Society of Hematology 2018 Guidelines for Management of Venous Thromboembolism: Optimal Management of Anticoagulation Therapy’, Blood Adv., vol. 2, no. 22, 2018, doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2018024893.
[43] S. AC et al., ‘Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis’, TH open companion J. to Thromb. Haemost., vol. 4, no. 1, 2020, doi: 10.1055/S-0040-1705137.
[44] J. Thachil et al., ‘ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 5, pp. 1023–1026, May 2020, doi: 10.1111/jth.14810.
[45] N. Tang, H. Bai, X. Chen, J. Gong, D. Li, and Z. Sun, ‘Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 5, pp. 1094–1099, May 2020, doi: 10.1111/jth.14817.