Профессия Драг-дизайнер (препараты, лекарства) в России
Драг-дизайнер — специалист широкого профиля, разрабатывающий новые препараты, лекарственные формы и вещества. Его основной деятельностью является применение различных технологий и методов для создания лекарств с конкретным спектром действий и заданными свойствами. Драг-дизайнер использует компьютерные программы и современные технологии для выявления мишеней и исследования процесса взаимодействия этих мишеней с молекулами активных веществ. Мишенями являются структурные элементы организма, нарушение работы которых приводит к различным заболеваниям.
О профессии Драг-дизайнера
Зарплаты: сколько получает Драг-дизайнер (препараты, лекарства) *
Начинающий: 40000 в месяц
Опытный: 60000 в месяц
Профессионал: 120000 в месяц
Востребованность профессии
Драг-дизайн – одно из самых современных направлений фармакологической промышленности. Создание и конструирование новых препаратов, по сути, является одной из важнейших задач современного общества. Развитие этого направления позволит создавать лекарства от многих болезней, которые раньше казались неизлечимы. Квалифицированный специалист не будет испытывать проблем с трудоустройством.
Для кого подходит профессия
Деятельность дизайнера веществ и препаратов связана с использованием различных компьютерных программ и лабораторными исследованиями. Именно поэтому для неё лучше всего подойдут люди, обладающие знаниями в области медицины, химии, фармацевтики и умеющие работать с оборудованием и IT-инструментами.
Карьера
Карьера ограничена сферой деятельности. Но, несмотря на это, драг-дизайнер может сделать карьеру в научных организациях и институтах, получить ученую степень. В сфере медицины крутятся существенные деньги, поэтому зарплаты соответствующие.
Обязанности
В перечень обязанностей драг дизайнера входит:
Понятие «драг-дизайн», или Как ученые придумывают новые лекарства
Об истории создания важнейших препаратов, о том, какие исследования нужно провести, чтобы химическая молекула превратилась в лекарство, и проблемах, стоящих перед российскими фармакологами, – наш разговор в «Сириусе» с Владимиром Леонидовичем Русиновым, директором Химико-технологического института УрФУ, доктором химических наук, профессором, Заслуженным химиком РФ, лауреатом премии Совета министров СССР, премии РАН им. академика Н.Д. Зелинского и международной премии Prix Galien Russia. В рамках проектной образовательной смены педагог провел для юных химиков цикл научно-популярных лекций.
Лекция «Создание нового лекарственного средства» организована при поддержке АО «РВК» (государственного института развития, ориентированного на построение единой национальной инновационной системы).
– Упоминание о лекарственных средствах, сделанных из листьев, плодов, коры деревьев, корней и других природных источников, встречается в летописях 2800 годов до нашей эры. Лекарственная терапия существовала с глубокой древности в Китае, Тибете и других странах Востока. Свыше 1000 лекарственных средств знали лекари древней Индии. В лечебнике древних Египтян «Папирус Эберса» было собрано более 800 рецептов от самых разных хворей. Постепенно фармакология развивалась и совершенствовалась. Первая аптека появилась в 754 г. до нашей эры в Багдаде. В XVI веке появились настойки. Алхимик и врач Парацельс ввел в медицинскую практику спиртовые извлечения из растений.
– А как сегодня создают лекарства?
В настоящее время на фармацевтическом рынке зарегистрировано около 3 000 лекарственных веществ. И не каждое соединение может удовлетворять тем требованиям, которые предъявляются лекарственным средствам. Поэтому перед современными химиками, фармацевтами и биологами стоит серьезная задача. Сначала химик должен придумать, какую структуру будет иметь потенциальное биологически активное соединение, а потом осуществить его синтез.
– То есть «драг дизайн» (drug — лекарство, design — проектирование, конструирование) – разработка новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами…
– Да. Затем биологи проводят первичный скрининг, который демонстрирует, что соединение действует на вирус, бактерию, на какой-то рецептор и проявляет биологическое действие. Потом начинаются доклинические испытания. В них исследуются специфические, токсикологические особенности препарата, выявляются соединения-лидеры и т.д. и, наконец, стадия клинических исследований, уже на людях. Когда будет доказано, что вещество работает и безвредно, тогда дается разрешение на его медицинское применение. От научной задумки до стадии выпуска лекарство проходит много этапов.
– О разработках в области современных препаратов: как далеко шагнула наука и какие тенденции развития сегодня наблюдаются в современной фармакологии?
– Вот, например, нами, то есть Институтом органического синтеза имени И.Я. Постовского Уральского отделения РАН совместно с Уральским федеральным университетом имени первого Президента России Б.Н.Ельцина, был создан «Триазавирин». Высокоактивный оригинальный противовирусный препарат прямого действия, относящийся к классу азолоазинов: обладает широким спектром действия и эффективно ингибирует все эпидемические штаммы вирусов гриппа типа А и В. Он прошел целый ряд исследований по безопасности и эффективности, получил от Министерства здравоохранения РФ одобрение на медицинское применение, был зарегистрирован в качестве лекарственного средства и уже появился в аптеках.
– Но ведь рано или поздно вирусы и бактерии начинают к «атакующим» их препаратам привыкать?
– Да, появляются штаммы, резистентные к препаратам. Это борьба, которая никогда не кончится. Нужно постоянно создавать новые препараты, к которым бактерии не готовы. Сейчас у нас в разработке несколько новых молекул, которые мы будем развивать, расширяя их область действия.
– На что сейчас направлена фармацевтическая борьба?
– У нас на Урале проблема – клещевой энцефалит. Один укус насекомого – и человек заболевает. У болезни очень тяжелые последствия вплоть до паралича. Сейчас лечат препаратом, полученным из крови переболевших людей. Это – не выход. Есть также вакцина, облегчающая течение заболевания. Но окончательно от заражения она не защищает.
– То есть не случайно Вы решили прочитать в «Сириусе» лекцию о создании лекарств?
– Конечно. Ребята должны понимать важность профессии. Химия – это не только предмет, по которому надо сдавать ЕГЭ. Детей нужно мотивировать на открытия. Поэтому в рамках Уральской проектной смены они не просто занимаются, но и работают над проектами в области создания биологически активных веществ, химфармпрепаратов и косметических средств. В институт они уже будут поступать, имея четкое представление о дисциплине и специфике работы. И мы будем рады видеть их в стенах нашего университета.
Русинов Владимир Леонидович, известный специалист в области органической химии. Ведущий ученый и признанный авторитет в области медицинской химии и химии гетероциклических нитросоединений как в России, так и за рубежом. Опубликовал более 300 научных работ. В профессиональной среде развил оригинальное научное направление – азолоаннелированные нитроазины, открывшее доступ к перспективному классу противовирусных веществ широкого спектра действия, эффективных, в том числе против вирусов, вызывающих геморрагические лихорадки, клещевой энцефалит и СПИД.
Драг-дизайн: Как создают современные лекарства
В начале 1870-х годов немецкий студент-медик Пауль Эрлих, изучавший методы избирательного окрашивания срезов тканей, выдвинул гипотезу о существовании хеморецепторов — специальных тканевых структур, специфически взаимодействующих с химическими веществами, и предположил, что это можно использовать для лечения различных заболеваний. В 1905 году известный английский физиолог и гистолог Джон Лэнгли предложил концепцию клеточных рецепторов — белков, под действием различных веществ меняющих свое состояние и за счет этого управляющих работой клетки.
Одним из самых существенных успехов Эрлиха (к тому времени нобелевского лауреата) было открытие сальварсана — средства против сифилиса и трипаносомоза, неизмеримо более эффективного и намного менее токсичного, чем применявшиеся до того неорганические соединения ртути. После долгого перебора казавшихся перспективными органических соединений мышьяка эффективным оказался вошедший в историю «препарат 606» — дифенамина арсенид.
С этого началось развитие химиотерапии. Успехи биохимии позволили предсказывать удачные мишени для терапевтического воздействия, а также модификации лекарств, дающих новые соединения с новыми свойствами. Так, изучение свойств и клеточных мишеней антибактериального препарата сульфаниламида позволило разработать целые семейства мочегонных средств и препаратов для снижения артериального давления и уровня сахара в крови. Однако мечта Эрлиха о «волшебной пуле» — идеальном лекарстве, поражающем только возбудителя болезни и не затрагивающем организм в целом, оставалась лишь мечтой. Драг-дизайн поднялся на новый уровень во второй половине ХХ века, когда разработка лекарств стала не просто плодом работы воображения, а результатом научного диалога между биологами и химиками.
Прорыв был связан с развитием геномики, позволившей выделять гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени, и нарабатывать достаточное для исследований количество этих белков с помощью генетически модифицированных микроорганизмов.
На молекулярном уровне любая болезнь — это нарушение работы белков и/или кодирующих их генов в одной или нескольких тканях организма. Геном человека содержит 12−14 тысяч генов, кодирующих белки. Сегодня известно около 500 фармакологических мишеней — белков (а в последние годы и генов), на которые направлено действие лекарств. Вероятно, их больше: на какие именно молекулы в организме действуют многие препараты, врачи и фармацевты просто не знают. Клеточную мишень обычного аспирина обнаружили совсем недавно — после 100 лет его применения! К тому же многие заболевания обусловлены нарушением функций не одного, а как минимум 5−10 связанных между собой белков и кодирующих их генов.
Поиск мишени
Основные понятия драг-дизайна — мишень и лекарство. Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Лекарство — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки.
Начальный этап драг-дизайна — выбор мишени, действие на которую регулирует одни биохимические процессы, не затрагивая других. Это не всегда возможно, поскольку далеко не все заболевания вызваны неправильной работой только одного белка или гена. В последние годы для идентификации мишеней все чаще используют данные сравнительной геномики — в «тексте» ДНК человека выявляют гены, родственные генам с уже известными функциями в других организмах. Впрочем, необходима экспериментальная проверка того, что воздействие именно на эту мишень даст результат. Один из способов — «выключить» ген мишени в генетически модифицированном организме или клетке и посмотреть, что с ними станет. При поиске мишени не следует забывать о полиморфизме: любой ген может существовать в нескольких вариантах, кодирующих белки, которые различаются по свойствам, не выходя за пределы нормы. В результате одно и то же лекарство по-разному действует в зависимости от индивидуальных особенностей и тем более — на представителей разных популяций и рас.
Выбор оружия
Исследование всех возможных веществ нереально: существует не менее 1040 лигандов — малых молекул, способных избирательно связаться с каким-либо участком одного из белков и изменить его функцию. Простой перебор вариантов, даже на суперкомпьютере (и при наличии полной информации о строении всех белков — а до этого ох как далеко!) занял бы больше времени, чем прошло с начала мироздания. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают «химическое пространство». На практике можно использовать условия сходства с лекарствами (drug-likeness), определяющие оптимальное число доноров и акцепторов водородной связи, молекулярный вес и липофильность соединения. В качестве отправной точки при поиске лигандов, способных связываться с заданной мишенью, обычно используют библиотеки соединений, либо созданные специализированной фирмой по условиям, заданным разработчиком, либо имеющиеся в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки «на все случаи жизни» могут содержать миллионы веществ.
Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных. После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата. А все положенные испытания выдерживает примерно одно из десяти веществ. Чтобы уменьшить число неудач, важно не ошибиться в самом начале работы.
Скрининг: отделим зерна от плевел
Принцип скрининга прост: на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.
В результате скрининга количество тестируемых соединений сокращается на три-четыре порядка и выявляются активные молекулы, называемые прототипами. Однако такие удачи еще очень и очень далеки от конечного лекарства. Лишь те из них, которые сохраняют свою активность в модельных системах и подходят под множество дополнительных критериев, дают предшественников лекарств для дальнейших исследований. Прототипы, полученные в результате скрининга, подвергают разнообразным оптимизациям. Для этого необходимо тесное сотрудничество между различными группами исследователей: молекулярными биологами, фармакологами, молекулярными биофизиками и медицинскими химиками. С каждым оборотом такого «фармакологического цикла» прототип приближается к предшественнику лекарства, который тестируется на животных, а потом и на людях (прежде всего на безопасность).
Не навреди!
Разработка новых лекарственных препаратов — область медицины, в которой ни в коем случае не следует спешить. Достаточно вспомнить историю с талидомидом, применение которого приводило к рождению детей с врожденными пороками конечностей, вплоть до их полного отсутствия. Из-за недостаточно тщательного и аккуратного тестирования этот побочный эффект не был выявлен во время клинических исследований.
Кроме изучения фармакодинамики — механизмов действия препарата, в том числе побочных эффектов, — исследуют его фармакокинетику: скорость всасывания в кровь, распределение по организму, химические превращения (и действие образовавшихся соединений), выведение из организма и биодоступность — степень потери препаратом биологических свойств при введении в организм.
Процесс клинических исследований новых препаратов имеет очень много нюансов и требует огромного количества сопроводительной документации (несколько тысяч страниц), разрешений, сертификатов Кроме того, многие формальные процедуры в разных странах заметно различаются. Для решения этих многочисленных вопросов существуют специальные компании, которые принимают от фармацевтических гигантов заказы на проведение клинических испытаний и перенаправляют их в конкретные клиники, сопровождая весь процесс и следя, чтобы никакие формальности не были нарушены.
Вкалывают роботы, а не человек
В драг-дизайне, как и в большинстве других наукоемких областей, продолжает увеличиваться роль вычислительной техники. Следует сразу оговорить, что разработать новый лекарственный препарат, используя только компьютеры, невозможно. Основные преимущества, которые дают вычислительные методы в данном случае, — это сокращение времени выпуска нового лекарства на рынок и снижение стоимости разработки.
Основные компьютерные методы, используемые в драг-дизайне, это, во-первых, предсказание пространственной структуры белка-мишени и механизма его взаимодействия с лекарством; во-вторых, виртуальный скрининг (компьютерное сканирование баз химических соединений); и наконец, оценка «похожести на лекарство» и других физико-химических характеристик.
Очень часто о трехмерной структуре белка-мишени разработчикам ничего не известно. В этом случае новые соединения конструируют, исходя из информации о структуре уже известных активных лигандов.
Общепринятая в биологии и химии парадигма гласит: «структура определяет свойства». Анализируя связи между структурой и свойствами известных соединений, можно предсказать химическую структуру новой молекулы, обладающей желаемыми свойствами. Этот подход используется и при модификации известных веществ с целью улучшения их свойств, и при поиске в химических библиотеках лигандов к определенному белку, и при составлении технических заданий фирмам, специализирующимся на таком направленном синтезе.
Достоверность моделирования, как и эффективность всего процесса конструирования нового лекарства, можно существенно повысить, если учитывать данные не только о структуре лигандов, но и о структуре белка-мишени. Такой подход называют структурно-подкрепленным драг-дизайном (Structure-Based Drug Design).
Иногда трехмерное строение мишени можно установить экспериментально — например, с помощью рентгеноструктурного анализа. Если структура мишени все же недоступна, ее можно смоделировать на компьютере, используя информацию о строении родственных белков.
Для виртуального скрининга не нужны ни библиотека из миллиона соединений, ни дорогостоящий робот — достаточно создать библиотеку «виртуальных прототипов» лекарства. С увеличением компьютерных мощностей и совершенствованием алгоритмов программы будут лучше оценивать сродство лиганда к белку, начнут учитывать подвижность белковых цепей и влияние растворителя.
Однако, несмотря на все свои преимущества, компьютерные методы имеют ряд ограничений. Прежде всего, результаты, полученные in silico, обязательно должны быть проверены in vitro. Кроме того, никакое моделирование не может учесть все возможные влияния лекарственного препарата на организм в целом, поэтому компьютеры не в силах ни упразднить, ни даже существенно сократить преклиническое тестирование и тем более клинические испытания, занимающие основную долю времени и средств в разработке нового препарата.
Перспективы драг-дизайна
Очевидно, что драг-дизайн — это будущее фармакологической промышленности. По мере развития геномики, а также протеомики (науки о функциях белков), метаболомики, изучающей обмен веществ на всех уровнях, от клетки до целого организма, и других «омик» количество потенциальных мишеней должно увеличиться во много раз. Например, мишенями для антимикробных и антивирусных препаратов являются белки патогенных бактерий и вирусов, которые также необходимо активно исследовать. Это дополнительно расширяет поле деятельности «охотников за лекарствами». Знание структуры белков позволит находить и синтезировать на заказ низкомолекулярные лиганды, специфически связывающиеся с определенными участками мишеней.
Направленное конструирование новых лекарственных препаратов уже сейчас стало важнейшей частью фармакологии. В недалеком будущем разработка лекарств станет точной наукой, позволяющей не только победить многие неизлечимые в настоящее время заболевания, но и осуществить давнишнюю мечту о «золотой пуле» — лекарствах, которые с минимальным побочным действием эффективно устраняют причину болезни.
Фармрынок
Драг-дизайн — это направленная разработка новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами. В такой формулировке привлекает внимание слово «направленная», не так ли? Тут же возникает вопрос: а что, бывает «ненаправленная» разработка лекарственных препаратов? И как задают эти самые свойства? Чтобы ответить на эти вопросы, имеет смысл разобраться в общей концепции создания лекарств, какой она представляется в настоящее время. Но сначала немного истории.
В 70-х годах XIX века Пауль Эрлих, будучи еще студентом-медиком, выдвинул идею о существовании тканевых образований в организме, которые он назвал «хеморецепторами». Он предположил, что они могут специфически взаимодействовать c химическими соединениями (такие специально созданные лекарства Эрлих называл «magische Kugel» — «волшебная пуля» — прим. Indicator.Ru). Эту идею позже развил Джон Ленгли. Он постулировал, что в каждой клетке организма есть белки, которые могут связываться с химическими соединениями, менять свое состояние и таким образом управлять работой клетки и организма в целом. Что это означало для создания лекарств? С точки зрения лекарственной терапии (фармакотерапии), это означало, что в организме лекарства взаимодействуют ни с чем попало, а с конкретными молекулами.
Отсюда и специфическая терминология: эти «конкретные молекулы» организма принято называть «мишенями». Мишень — это макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой вызывает патологию. Обычно мишенями являются ферменты или клеточные рецепторы.
С другой стороны у нас лекарство — химическое соединение, специфически взаимодействующее с мишенью, таким образом влияющее на мишень и опосредованно на процессы внутри клетки. Обычно лекарствами являются низкомолекулярные соединения. Всем известна ацетилсалициловая кислота (аспирин), применяемая как жаропонижающее и противовоспалительное средство. Ее мишенью является циклооксигеназа (макромолекула) — фермент, участвующий в воспалительном процессе. Аспирин необратимо связывается с циклооксигеназой и таким образом препятствует развитию воспалительного процесса.
Как же создают лекарство? Прежде всего, нужно определиться с мишенью. Это очень сложно сделать, поскольку в развитии патологического процесса обычно участвует не один белок, а несколько. Сегодня с этой задачей успешно справляются методы сравнительной и функциональной геномики.
Если мы уже определились с тем, что является мишенью, нам нужно решить, что мы будем тестировать в отношении этой мишени, что мы будем рассматривать как потенциальное лекарство. Мы не можем протестировать все химические соединения, которые известны человечеству, их десятки миллионов. Поэтому нужно наложить какие-нибудь ограничения (обычно они называются drug-likeness, то есть «подобие лекарствам»). Во-первых, растворимость. Во-вторых, небольшой молекулярный вес. В-третьих, наличие или отсутствие определенных заряженных групп и так далее. Таким образом мы сужаем «химическое пространство» с десятков миллионов до миллиона молекул, которые будем тестировать в отношении мишени. Обычно фармкомпании используют библиотеки соединений, созданные специально для этих целей.
Следующий этап называется «скрининг» или поиск лигандов. Лиганды — это молекулы, которые стопроцентно взаимодействуют с нашей мишенью. Как проводится скрининг. Представьте себе прямоугольный кусок стекла, в котором тысяча микролитровых углублений-луночек, а в каждой из них находится наш белок-мишень. В луночку добавляется соединение, которое нужно протестировать, а потом регистрируется, есть взаимодействие или нет. Естественно это делается не людьми, а автоматически, на приборах, которые могут работать круглосуточно и даже круглогодично. Таким образом, в результате скрининга вместо миллиона потенциальных соединений мы получаем всего несколько тысяч.
На следующем этапе отобранные соединения проходят процедуру оптимизации, то есть химической модификации. От молекул «отрезают» химические группы или, наоборот, пришивают другие группы, и эти молекулы снова проходят процедуру скрининга, чтобы проверить, как изменилась активность, до сих пор ли соединение связывается с мишенью, стало оно связываться лучше или хуже. Пример распространенной модификации — ацетилирование, присоединение остатка уксусной кислоты. Аминокислота цистеин используется в терапии, например, для лечения катаракты. Ацетил-производное цистеина — ацетилцистеин (более известный как АЦЦ) — используется, например, при бронхите для разжижения мокроты. Интересно, что такая модификация очень часто используется в сфере разработки лекарств. Например, ацетилсалициловая кислота — это ацетил-производное салициловой кислоты, а парацетамол — это ацетил-производное анилина, тоже полученное ацетилированием.
В результате оптимизации отбирается несколько десятков лигандов, которые можно тестировать дальше. Следующий этап называется «тестирование». На этом этапе проверяется безопасность и эффективность исследуемого вещества. Это самый дорогой, самый трудный, самый долгий этап. Он состоит из многих шагов. Сначала вещество тестируют в лабораториях, потом на лабораторных животных, далее идут клинические исследования на людях, состоящие из множества фаз.
После истории с печально известным препаратом талидомид клиническое тестирование приобрело именно такой вид, какой оно имеет сейчас. В конце 1950-х годов в Германии этот препарат впервые был выпущен на рынок, а уже в начале 1960-х он был запрещен. Препарат был разработан для беременных женщин для снятия стресса и улучшения сна. Выяснилось, что талидомид обладает тератогенным эффектом, то есть влияет на развитие плода. В результате употребления этого препарата рождались дети с дефектами конечностей или вообще без них. Позднее, в 1980-х годах он был разрешен в США для лечения лепры (проказы). В химиотерапии при лечении рака та же самая ситуация: химиотерапия негативно влияет на все в организме, но в первую очередь она убивает рак. Талидомид, видимо, показал эффективность в отношении лепры, и еще, насколько известно, в 2006 году его использовали в США для лечения рака кожи.
Еще один пример, связанный с паллиативным влиянием правильных клинических исследований вещества. Силденафил был синтезирован для увеличения коронарного (сердечного) кровотока и лечения ишемической болезни сердца. На стадии клинического тестирования выяснилось, что оно практически не влияет на коронарный кровоток, зато улучшает кровообращение в области органов малого таза и повышает потенцию. Теперь это вещество известно как виагра.
Иногда идеи отдельных людей вносят в развитии драг-дизайна гораздо больше, чем все проверенные методы. Таких людей принято называть драг-хантерами, то есть «охотниками на лекарства». Один из них, Джеймс Блейк, исследовал способ понижения артериального давления. Известно, что адреналин регулирует артериальное давление. Блейк высказал идею, что можно создать молекулу, похожую на адреналин, связывающуюся с адреналиновым рецептором, но не обладающую активностью адреналина. В результате был получен пропранолол, более известный как анаприлин. Это вещество помогает миллионам людей каждый день.
Подобная ситуация с этим же человеком произошла, когда он исследовал гистаминовые рецепторы. В итоге был синтезирован циметидин (более известный как тагамет) — лекарство от язвенной болезни желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Исследования таких ученых показали, насколько важно уделять внимание структуре потенциальных соединений, а также структуре мишеней на этом фоне. Огромное развитие получили методы компьютерного моделирования молекул. Конечно, можно сократить и стоимость разработки лекарства, и уменьшить время разработки, но на сегодня невозможно создать препарат, чтобы вообще не замарать руки мокрым экспериментом в лаборатории.
Наиболее используемые методы молекулярного моделирования в драг-дизайне — это непосредственно моделирование 3D-структуры молекул, дизайн лекарств de nova (то есть «с нуля»), моделирование связывания лиганд с мишенью, а также виртуальный скрининг.
Допустим, мы знаем мишень и хорошо знакомы со структурами лигандов, например структурами адреналина, и можем синтезировать молекулу, похожую на известный лиганд, но не обладающую ненужными нам свойствами. Адреналин, связываясь с адреналиновыми рецепторами, активируется. Нужно создать пропранолол, который не будет активировать их. Почему? Потому что мы знаем секрет: структура химического соединения определяет его свойства. Существует несколько групп методов, которые направлены на моделирование лигандов, основываясь на структуре известных лигандов: например, методы определения похожести молекулы и методы количественной связи между структурой и активностью.
Если мы знаем структуру какой-то мишени, то есть взаимное расположение атомов в молекуле, мы можем смоделировать связывания какого-нибудь потенциального лиганда с этой мишенью. Такой эксперимент называется «молекулярный докинг», то есть «молекулярная стыковка». Если мы смоделируем много вариантов взаимодействия одной и той же мишени со многим лигандами, так мы проведем виртуальный скрининг. Даже если структура мишени неизвестна, можно ее смоделировать при условии, что есть структура белка, который похож на мишень.
Драг-дизайн не единственный подход к разработке лекарств или, если быть точнее, не единственный успешный подход. Иногда лекарство открывают как звезды, планеты или острова. Такой подход называется «драг-дискавери» («открытие лекарства»). В рамках этого подхода тоже тестируют соединение на определенную активность в отношении определенных мишеней. Обычно речь идет о тестировании соединений из биологических объектов. Пример взаимодействия драг-дизайна и драг-дискавери — соединение мидостаурин. Изначально оно было выделено из бактерий, а потом химически модифицировано. Сегодня оно проходит клинические испытания, предполагается, что мидостаурин поможет в лечении лейкоза и мастоцитоза.
Еще 50 лет назад многие болезни казались неизлечимыми. Но именно с использованием драг-дизайна были разработаны лекарства, которые сегодня помогают бороться с этими заболеваниями. Вероятно, развитие драг-дизайна поможет впоследствии победить такие болезни, как рак, СПИД или болезнь Альцгеймера.