Метотрексат эбеве чем можно заменить
Новое в лечении ревматоидного артрита
В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.
Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.
Ревматоидный артрит в цифрах
По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.
Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.
Новейшие принципы лечения РА
В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.
Принцип первый – ранее выявление
Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.
Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:
ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.
Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.
Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии
Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:
Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.
Принцип третий – сокращение симптоматической терапии
Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.
Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.
Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.
Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.
В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).
Принцип четвертый – двигательная активность
Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.
Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.
Препараты для медикаментозного лечения
Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.
Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.
НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.
Глюкокортикоидные гормоны
Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.
Синтетические базисные противовоспалительные препараты
Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.
Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты
Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты
Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны
Метотрексат эбеве чем можно заменить
Мешков Алексей Дмитриевич, врач‑ревматолог, старший научный сотрудник лаборатории заболеваний костно‑мышечной системы Российского геронтологического научно‑клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова, к.м.н.
Пациентка заболела ревматоидным артритом (РА) в возрасте 66 лет. Болезнь дебютировала с эпизодов припухания, болей в мелких суставах кистей рук. Лабораторные данные на момент начала болезни неизвестны. Проводилось лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), сульфасалазином в дозе 2 г в день. Видимо, эта терапия была недостаточной, поскольку артриты стали постоянными, присоединилась утренняя скованность. К этому времени (от момента дебюта болезни прошло уже более 1 года) относятся первые известные клинические и иммунологические показатели – повышение СОЭ, СРБ, высокие титры ревматоидного фактора и АЦЦП, что на сегодняшний день позволяет уверенно подтвердить диагноз ревматоидного артрита.
Было назначено лечение, не противоречащее современным клиническим рекомендациям, – метотрексат в дозе 10 мг в неделю и метилпреднизолон 8 мг в сутки. А вот логика терапевтического подхода, выбранная в качестве продолжения лечения, представляется не вполне понятной. Как и ожидалось, на рекомендованном лечении пациентке достаточно быстро стало лучше. Дважды предпринимались попытки снижения дозы глюкокортикостероидов (ГКС), оба раза безуспешно – при уменьшении дозы обострялся артрит. Неизвестно, являлось ли это следствием плохой комплаентности пациентки (имеются достаточно выраженные когнитивные нарушения) или это была осознанная врачебная тактика, но ни разу не предпринималось попыток увеличения дозы метотрексата.
Спустя 2 года терапии ГКС у пациентки происходит компрессионный перелом позвоночника (L5), в связи с чем она попадает к эндокринологам. Начинается терапия препаратами кальция, витамина Д3, назначается деносумаб. Эндокринологи рекомендуют пациентке обратиться к ревматологу.
Он постепенно увеличивает дозы метотрексата до 25 мг в неделю. Это позволяет за год отказаться от использования ГКС. Несмотря на кратковременные эпизоды ухудшения состояния после каждого снижения дозы ГКС, надпочечниковая недостаточность у пациентки не развилась, и удалось удержать ремиссию артрита. Компрессионных переломов за это время больше не произошло, и в целом прогноз в данном случае представляется достаточно благоприятным.
Среди пациентов достаточно часто встречается мнение, что метотрексат и другие цитостатики – это «химия» и что это лечение «погубит» иммунную систему или «разрушит» внутренние органы. Порой переубедить больного на приеме очень сложно, на это требуется время, силы, психологическая устойчивость и обширные знания. Не всегда у врача все эти ресурсы в достатке, и в результате пациенты получают минимальные (и поэтому неэффективные) дозы метотрексата или вообще отказываются от его использования. В дальнейшем не происходит эскалации терапии и не соблюдаются требования ключевой стратегии лечения ревматоидного артрита – treat to target.
Другая, не менее опасная ситуация кроется в гормональных препаратах (ГКС). По данным британского ретроспективного анализа, ГКС назначаются более чем половине амбулаторных больных с РА. Они разрешены при старте терапии или обострении заболевания (смене базисных препаратов), но с оговоркой, что большинство актуальных клинических рекомендаций требует их отмену после 3 месяцев лечения, реже – после 6. На мой взгляд, тут таится главная опасность – назначая ГКС, врачи не всегда предупреждают больных о необходимости их отмены. Или предупреждают, но пациенты недостаточно адекватно и внимательно воспринимают эту информацию. Более того, если удалось достигнуть ремиссии с помощью сочетания гормональных препаратов и метотрексата, проще, конечно, оставить все лечение «как есть» – увеличение дозы метотрексата, снижение дозы гормонов сопряжено с дополнительными действиями, необходимостью контроля анализов, повторных визитов к врачу, что может быть обременительно для пациента, а иногда даже для специалиста.
Со стороны пациентов ситуация тоже неоднозначная. Как и про метотрексат, большинство «начинающих» пациентов уже прочитали в интернете, узнали на форумах о побочных эффектах ГКС, и в этом, безусловно, много плюсов. Но в дебюте ревматоидного артрита боль может быть такой сильной, что не помогают НПВП, и тогда таблетка метилпреднизолона или преднизолона, пусть даже «страшная», но невероятно эффективная, впервые приносящая существенное облечение, начинает рассматриваться больным как единственно верное и возможное лечение. Самочувствие хорошее, побочных эффектов лечения в «медовый месяц» ГКС терапии нет, зачем в таком случае обращаться к врачу, если ничего не болит?
Таким образом, мы видим, что на первых (и самых важных) этапах встречи ревматолога и его пациента могут возникнуть сложности с обеих сторон, которые при неблагоприятном стечении обстоятельств способны привести к тому, что больные будут годами принимать ГКС при ревматоидном артрите.
В первые месяцы это действительно может оказаться win‑win решением, приносящим пользу и пациенту, и результат врачу, поэтому ГКС и присутствуют в современных клинических рекомендациях. Но основная сложность и уловка, как я писал выше, состоит в том, что у многих пациентов, начавших лечение ГКС, такая терапия может продолжаться годами. В конечном счете, спустя годы, а у некоторых пациентов, имеющих сопутствующие болезни, и месяцы все обернется во вред и пациенту, и врачам, которым придется справляться с этой, уже более сложной, ситуацией.
Осознанное назначение – от короткого до пожизненного приема
Очень важная оговорка – речь в данном случае идет о ревматоидном артрите, как наиболее частом и «классическом» артрите, и по большей части может быть экстраполирована на другие артриты. При лечении спондилоартритов, тем более с изолированным аксиальным поражением, места системным ГКС еще меньше. И принципиально важно отделять в данном случае системные заболевания, такие как системная красная волчанка, васкулиты и некоторые другие, при которых, несмотря на несомненные успехи по расширению стероид‑сберегающих схем лечения и дифференциальный подход с использованием минимально необходимых доз ГКС, именно эта группа препаратов остается ключевой и в большинстве случаев позволяет спасти орган или жизнь больного и, как правило, назначается для длительного приема, порой пожизненного.
В случае «осознанного» назначения ГКС при системных заболеваниях, как правило, и врач, и пациент знают, что это необходимый и единственно верный шаг, и заранее обсуждают все возможные побочные эффекты и пути их минимизации. Понимание того, что данное лечение будет долгим, позволяет сразу начинать профилактику осложнений. Фактически, в соответствии с современными схемами профилактики или лечения остеопороза, при приеме ГКС практически всем пациентам помимо препаратов витамина Д3 и кальция сразу необходимо назначать бисфосфонаты. В тех же ситуациях, когда назначение ГКС планируется ненадолго, как правило, внимания профилактике осложнений уделяется меньше, и поэтому неконтролируемый дальнейший прием ГКС без наблюдения врача может оказаться более разрушительным.
В случае ревматоидного артрита использование ГКС неблагоприятно в двух направлениях. Первое – это хорошо известные побочные эффекты стероидной терапии: остеопороз с компрессионными переломами, гликемические нарушения, катаракта, повышенный риск сердечно‑сосудистых катастроф и инфекций. Второе – остается открытым вопрос, одинакова ли скорость рентгенологического прогрессирования при достижении ремиссии только за счет базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) или комбинации меньших доз БПВП в сочетании с ГКС. Хотя было показано, что добавление ГКС к базисным препаратам (БПВП) в случае активного РА позволяет замедлить рентгенологическое прогрессирование, прямых сравнений исходов при достижении ремиссии на БПВП или БПВП+ГКС не проводилось. Видимо, существенной необходимости в таких исследованиях и не будет: кроме ГКС сейчас в арсенале врачей есть большое число препаратов, достоверно замедляющих рентгенологическое прогрессирование ревматоидного артрита. Это стандартные синтетические препараты, которые можно использовать в том числе в комбинациях, генно‑инженерные биологические препараты и относительно новая группа – ингибиторы янус‑киназ. Трудно представить, что ни один вариант из этого множества препаратов не подойдет больному.
Конечно, есть и ограничения – редко удается полностью отменить ГКС у пациентов, получавших их десятилетиями, и иногда терапия с использованием ГКС является единственным возможным способом помощи у пациентов с активным хроническим инфекционным процессом. Также ГКС могут быть нужны в случае системных проявлений РА. Безусловно, каждый врач сможет найти в своей практике случаи, когда долгосрочное лечение без ГКС было невозможно. Но это скорее исключение, чем правило.
Своя ниша
Не хочу, чтобы сложилось впечатление, что я категорически против ГКС при РА. У этих препаратов есть своя и очень важная область использования, но, как многое в медицине, соотношение пользы и вреда зависит от нюансов: дозы, пути введения и, главное, продолжительности терапии. Возможно, нужно учитывать и комплаентность – в случае, когда пациент плохо выполняет рекомендации врача, вероятно, предпочтительнее выглядит инъекционная терапия, поскольку пациенту самостоятельно ее продолжать невозможно. Может быть, нужно настойчиво доносить до больных, что при данном заболевании это только временная мера и через 3 или максимум через 6 месяцев ГКС обязательно нужно будет отменить. С другой стороны, абсолютно понятны проблемы доступности специализированной помощи и препаратов, особенно на этапе перехода на терапию «второй линии» – генно‑инженерные и таргетные синтетические препараты.
Безусловно, у ГКС есть определенное и вполне заслуженное место в лечении ревматоидного артрита, но при этом важно минимизировать сроки их использования и не считать ремиссию на фоне их приема хорошим результатом. И мне сложно не назвать маленькими победами те случаи, когда удается полностью отменить ГКС у пациентов с РА.
Список литературы
50 лет применения метотрексата в ревматологии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА им. И.М. Сеченова
Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).
Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.
Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.
В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).
Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.
Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.
Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].
В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.
МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.
При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.
Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.
Побочные явления и методы их коррекции
Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.
Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.
В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:
• Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот
• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения
• Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).
Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.
По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.
Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.
Применение метотрексата при ревматоидном артрите
Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].
Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.
К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.
МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).
Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.
В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.
МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.
Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.