Миостатин что это простыми словами

Статины: плюсы и минусы

«Высокий холестерин» не болит, но именно он может приводить к развитию атеросклероза. Атеросклероз поражает сердечно-сосудистую систему, приводит к образованию атеросклеротических бляшек и нарушениям кровоснабжения. Нередко это заканчивается инфарктами, инсультами.

Сегодня существует немало препаратов из группы статинов. Доказана их эффективность в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но продолжаются споры об их безопасности. Для достижения и удержания нужных показателей липидного обмена требуется длительный прием препаратов, но многие пациенты не выполняют рекомендации, отчего эффективность лечения резко снижается. Что говорить о пациентах, когда врачи имеют разные мнения на этот счет.

Что такое статины

Статины — это группа гиполипидемических препаратов. Они замедляют работу одного из главных ферментов, участвующих в синтезе холестерина — ГМК-КоА-редуктазы. Это приводит к уменьшению синтеза холестерина в печени.

Снижение синтеза холестерина в гепатоцитах увеличивает количество рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ХС ЛПНП) и последующему захвату их из кровотока. Кроме того, возможно, некоторое снижение образования ЛПНП за счет угнетения синтеза в печени их предшественника — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так статины способствуют снижению общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови. Одновременно препараты этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень «хорошего холестерина» (липопротеидов высокой плотности). Эффективность снижения уровня холестерина в крови зависит от дозы препарата. Для получения нужного уровня снижения требуются достаточно высокие дозы.

Вклад в пользу статинов вносят и их многочисленные дополнительные свойства:

Статины полезны не только своей способностью снижать холестерин в крови.

Виды статинов

В группе статинов препараты отличаются путями, по которому идет их обмен, силой подавления образования холестерина, лекарственными взаимодействиями. Лекарства отличаются не только названиями, но и действующим веществом:

Показания

Препараты этой группы назначает только врач и он подбирает какое действующее вещество подойдет, его дозировку. Обычно для этого определяют риск сердечно-сосудистых событий по специальной шкале, опроснику, сдаются анализы для определения липидного спектра и биохимических показателей крови. Сегодня статины назначают не только после инфарктов, инсультов как вторичную профилактику. При определенных условиях, высоком риске, врач может использовать статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Минусы

Но есть и нерешенные вопросы в лечении статинами. Так от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после начала лечения. Причинами этого пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов из инструкции к препарату (46%), неверие в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества других таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). При этом реальное развитие нежелательных эффектов на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности.

Мышечные симптомы

Частота развития симптомов поражения мышц составляет 7-29% по разным данным. К ним относят:

Причины этого изучены недостаточно. По одной версии происходит снижение коэнзима Q10 в мышечной ткани и снижение уровня витамина D. Затрагивается работа митохондрий.

Мышечные симптомы встречаются в 7-29%.

Симптомы, как правило, появляются в обеих руках или ногах. Срок появления около 4-6 недель после начала приема статинов. Иногда при болезнях суставов, связок происходит усиление боли. Возможно, этому способствует мышечная слабость. Необычно, но физически активные люди чаще страдают от мышечных симптомов.Так в одном из исследований указывалось, что спортсмены хуже переносят липидснижающую терапию.

По данным исследований, эти симптомы встречаются редко. Но в сами исследования часто не допускаются пациенты старшего возраста, с нарушениями функции печени и почек, принимающие определенные лекарственные препараты, то есть нельзя сказать, что это обычный пожилой человек с «букетом болезней».

Сахарный диабет и инсулинорезистентность

Установлено, что длительный прием статинов при определенных факторах может способствовать развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Об этом говорят не только данные исследований, но и национальные рекомендации некоторых стран.

Факторами риска развития СД при приеме липидоснижающих препаратов могут стать:

Воздействие на печень

При приеме статинов для снижения негативного влияния на печень необходимо исключить прием:

Статины могут негативно влиять на поврежденную печень.

Не следует их назначать при активном вирусном гепатите, пока показатели печени не вернутся к норме.

Взаимодействие с лекарствами

Статины обладают множественным эффектом. Это происходит из-за того, что они действуют не изолированно, а затрагивают многие химические реакции в организме. Особенно это важно у пациентов принимающих множество лекарственных препаратов по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Что делать?

Задумавшись о приеме статинов стоит понимать, что это не «волшебная таблетка». И даже длительная терапия на многие годы для увеличения продолжительности жизни будет эффективной только в комплексном подходе, так как развитие атеросклероза зависит не только от приема препаратов. Схемы терапии меняются, но никто не отменял собственных усилий, которые должен делать человек. Нужно поменять образ жизни, который десятилетиями приводил к накоплению проблем.

Диета. Оптимальной диетой для профилактики ССЗ, связанных с атеросклерозом, признана средиземноморская диета. Рекомендуется высокое содержание овощей, бобовых, цельнозерновых продуктов, фруктов, рыбы и ненасыщенных ЖК (особенно оливкового масла). Возможно умеренное потребление алкоголя (в основном красного вина, преимущественно с пищей). Держать в рационе низкий процент красного мяса, молочных продуктов и насыщенных жиров.

Отказ от курения. Курение одна из причин развития атеросклероза. Риск смерти или развития острого инфаркта миокарда у продолжающих курить, после успешной операции по восстановлению проходимости коронарных сосудов, почти в 2 раза выше, чем у некурящих. Отказ от курения уже в течение первого года снижает риск развития ИБС на 50%, а при отказе от курения в течение 5-15 лет риск развития ОКС и инсульта уравнивается с некурящими.

Курение — одна из причин развития атеросклероза.

Физическая активность. Установлено, что сокращение сидения перед телевизором до 2 ч в день увеличивает продолжительность жизни на 1,4 года. Лучшее начало увеличения физической активности это ходьба, особенно в возрасте от 60 лет. Основной принцип плавное повышение интенсивности и объема в течение нескольких недель.

Так обсудив с врачом все плюсы и возможные риски приема статинов нужно придерживаться выбранного пути многие годы для достижения результата.

Источник

Мышцы внутренней секреции

Наталья Резник,
кандидат биологических наук
«Химия и жизнь» №9, 2016

В движенье — жизнь

Помните, как у Жванецкого: «Может быть, большой спорт — это плохо. Но элементарная физическая подготовка. » Да, она необходима, причем не только для того, чтобы без труда догнать отъезжающий автобус или классно выглядеть на пляже. Физическая активность — залог активного долголетия, и это не лозунг, а экспериментально установленный факт. Доказывать его начали, как обычно, на грызунах. Например, у крыс, которые могли в свое удовольствие бегать в колесе, выживаемость, то есть количество особей, достигших определенного возраста, достоверно выше, чем у животных, лишенных возможности тренироваться. У мышей упражнения улучшают работу нервной системы, в том числе нервно-мышечных синапсов, снижают уровень гипергликемии и нормализуют содержание холестерина. Физическая активность благотворно влияет на сердце, почки, мозг и печень разных животных. Данные эпидемиологических исследований подтверждают, что и людям она продлевает здоровье и жизнь. И напротив, при сидячем образе жизни часто развиваются сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, рак молочной железы (в постменопаузе) и другие злокачественные опухоли, а также слабоумие, депрессия и нейродегенеративные заболевания, такие, как болезнь Альцгеймера.

Есть несколько гипотез, объясняющих связь здоровья и движения. Замечено, например, что занятия физкультурой стимулируют выделение адреналина, кортизола, гормона роста, пролактина и других молекул, регулирующих работу иммунной системы. Длительные систематические тренировки снижают уровень стрессовых гормонов. Кроме того, и это отмечают многие исследователи, физическая активность позволяет избавиться от причины многих болезней — хронического системного стерильного воспаления. Названо оно так потому, что развивается в отсутствие инфекции — в результате аутоиммунных процессов или других событий. Хроническое стерильное воспаление — частый спутник малоподвижного образа жизни. Это очень опасное явление, чреватое развитием инсулиновой резистентности, атеросклероза, нейродегенеративных заболеваний и злокачественных опухолей (см. «Химию и жизнь» № 7, 2013). Цитокины воспаления выделяют разросшаяся адипозная ткань, а также печень и малоактивная скелетная мускулатура. Изменить ситуацию могут физические упражнения, они прекрасно помогают даже людям, которые начали заниматься уже в преклонном возрасте, чтобы предотвратить или остановить развитие каких-либо недугов. Но тут важно не переусердствовать, потому что чрезмерная физическая активность также провоцирует воспаление, ослабляет иммунную систему и повышает риск развития инфекционных заболеваний. Мышечная работа и воспаление связаны друг с другом сложным образом, и упражнения могут как помочь, так и навредить, в зависимости от амплитуды, частоты и других переменных. Серьезные занятия спортом без инструктора сродни самолечению.

Мышцы и PGC-1α

Движение человеческого тела обеспечивают около 600 скелетных мышц, которые составляют примерно 40–50% массы тела. Они состоят из миофибрилл, сформированных слившимися клетками-миобластами, а миофибриллы — из нитей актина и миозина, организованных в повторяющиеся блоки-саркомеры. Движение этих нитей друг относительно друга вызывает сокращение мышц. В отличие от гладкой и сердечной мускулатуры скелетные мышцы сокращаются произвольно по сигналу нейромедиатора ацетилхолина.

Работа требует энергии. При динамических сокращениях, для которых нужна выносливость (длительный бег, плаванье), и при поддержании позы энергию обеспечивает АТФ, получаемая за счет окислительного фосфорилирования, происходящего в митохондриях. Окисляются в первую очередь глюкоза и гликоген. При движениях, требующих большой силы и скорости (спринтерский бег, поднятие тяжестей), мышечные волокна расщепляют гликоген анаэробным путем в процессе гликолиза. При этом АТФ образуется в два-три раза быстрее, а механическая энергия, производимая мышцей, в два-три раза больше, чем при окислительном фосфорилировании. Но и усталость в этом случае наступает значительно быстрее.

В зависимости от типа совершаемой работы мышечные волокна синтезируют разные регуляторы транскрипции, ростовые факторы и другие молекулы, которые позволяют им адаптироваться к тому или иному виду нагрузки. Силовые тренировки приводят к преимущественному развитию так называемых быстрых волокон, которые используют гликолиз для синтеза АТФ. При соответствующих нагрузках увеличиваются их количество и площадь поперечного сечения. Волокна, которые совершают динамическую работу, называются медленными. Им нужны много митохондрий, развитая капиллярная сеть для снабжения кислородом, противодействие деградации белков, апоптозу и воспалению. Значительную роль в обеспечении этих потребностей играет регулятор транскрипции PGC-1α (коактиватор рецептора пролиферации пероксисом), который синтезируется при сокращении медленных волокон. Запомним этот белок, это один из главных персонажей нашего рассказа. Пожалуй, его роль в миофибриллах не меньше, чем у актина с миозином. У мышей он регулирует экспрессию более полутора тысяч генов: активность одних подавляет, других стимулирует, сколько у людей — пока не посчитали. У PGC-1α много функций, в том числе он стимулирует образование митохондрий, окисление жирных кислот и устойчивость к мышечной атрофии. Трансгенные мыши с избытком PGC-1α накачаны и мускулисты, а животные с неактивным геном обладают очень слабой выносливостью. Во время физических упражнений выделяются клеточные факторы, которые модифицируют белок PGC-1α, делая его более стабильным, а следовательно, и активным. По окончании тренировки уровень PGC-1α возвращается к норме в течение часа.

При длительных, систематических тренировках на выносливость доля медленных волокон возрастает за счет быстрых, и существенную роль в этих превращениях играет опять-таки PGC-1α (рис. 1). В тренированных мышцах уровень PGC-1α выше, чем в нетренированных, даже в состоянии покоя, а поскольку он регулирует метаболизм и работу многих генов в миофибриллах, то физическая нагрузка может быть полезна при некоторых заболеваниях, связанных с нарушением мышечной активности. Исследования на мышах подтвердили, что PGC-1α действительно смягчает последствия миопатии Дюшенна и митохондриальной миопатии (истощении мышц при нарушении работы митохондрий).

Рис. 1. Роль PGC-1α в мышечных волокнах, тренированных на выносливость

А еще PGC-1α подавляет активность фактора NFκB, основного регулятора экспрессии провоспалительных генов. Следовательно, сидячий образ жизни провоцирует синтез провоспалительных цитокинов и развитие местных и системных воспалений, прискорбные последствия которых мы уже обсуждали.

Все мы слышали, что в здоровом теле здоровый дух. И это действительно так, потому что PGC-1α оберегает и от депрессии. Эта болезнь отравляет жизнь миллионам людей во всем мире. Депрессия связана с образованием кинуренина — продукта деградации триптофана — под действием стресса и воспаления. Синтез кинуренина происходит главным образом в почках, печени и клетках иммунной системы, но оттуда вещество попадает в кровь и мозг. Кинуренин вызывает гибель нейронов и воспаление нервной ткани, приводит к депрессии. Специалисты Каролинского университета (Швеция), экспериментируя с мышами, обнаружили, что PGC-1α усиливает синтез фермента кинуренин-аминотрансферазы в скелетных мышцах (Cell, 2014, 159, 33–45, doi: 10.1016/j.cell.2014.07.051 ). Этот фермент тоже попадает в кровь и превращает кинуренин в кинуреновую кислоту, которая не может преодолеть гематоэнцефалический барьер. Содержание кинуренина в плазме сокращается, что защищает мозг от повреждений и стресс-индуцированной депрессии. Исследователи не исключают, что PGC-1α можно использовать в терапевтических целях, но не полезнее ли заняться физкультурой?

Итак, физическая активность, в основном тренировки на выносливость, повышает уровень и активность PGC-1α, который благотворно влияет на многие жизненно важные процессы или уберегает нас от проблем со здоровьем. Кроме того, мышечные сокращения и PGC-1α активизируют синтез белков, которые влияют на процессы, происходящие как в мышечной ткани, так и в других органах, поэтому скелетную мускулатуру можно с полным правом считать органом внутренней секреции (рис. 2). Эти регуляторные белки называют миокинами. Список миокинов постоянно растет, причем в него нередко попадают соединения, уже известные нам в другом качестве, например интерлейкины — продукт синтеза лейкоцитов и непременные участники иммунного ответа.

Рис. 2. Мышечная ткань — орган внутренней секреции

Интерлейкины

В списке миокинов пока три интерлейкина: ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-15. ИЛ-6 и ИЛ-15 известны как факторы воспаления, кроме того, ИЛ-6 вызывает инсулиновую резистентность, а также при определенных условиях повышает уровень противовоспалительных цитокинов. ИЛ-8 отвечает за привлечение нейтрофилов и ангиогенез. В мышечных клетках у них другие задачи. Все три белка — типичные миокины, их синтез в скелетной мускулатуре и концентрация в плазме крови возрастают после физической нагрузки, причем на ИЛ-8 влияют в основном упражнения, при которых нагруженная мышца удлиняется.

ИЛ-6 действует на разные ткани. Он запускает каскады биохимических реакций, в результате чего мышечные клетки потребляют больше глюкозы и активно окисляют жирные кислоты, в жировой ткани усиливается липолиз, в печени — расщепление гликогена и образование глюкозы, в поджелудочной железе — секреция инсулина. Образование глюкозы в печени и выделение жирных кислот из адипозной ткани обеспечивают энергией работающие мышцы.

Роль ИЛ-8 в скелетной мускулатуре пока неизвестна, но есть основания полагать, что этот фактор стимулирует рост новых сосудов.

ИЛ-15 изначально известен как мышечный анаболик, он также вызывает синтез сократительных белков, способствует поглощению глюкозы и окислению жирных кислот, у крыс противодействует раковой кахексии (истощению). Чем выше концентрация этого миокина в плазме у людей, тем меньше у них белого жира, а у крыс он усиливает термогенез.

Нейротрофические факторы

Эти белки, как следует из названия, синтезируются в нервных клетках и регулируют их развитие и деятельность. Например, нейротрофический фактор мозга BDNF влияет на обучение и память, его нехватка связана с ожирением и диабетом 2-го типа. Однако после физических упражнений уровень BDNF в крови существенно возрастает, причем 70–80% этого количества потребляет мозг. В скелетной мускулатуре BDNF усиливает окисление жиров и регулирует регенерацию клеток.

Другой белок, цилиарный нейротрофический фактор CNTF, отвечает за работу остеобластов — клеток, которые строят костную ткань. У мышей, дефицитных по этому гену, кости массивные и плохо минерализованные. У граждан, ведущих малоподвижный образ жизни, при нехватке CNTF часто развивается остеопороз (нарушение метаболизма костной ткани, влекущее за собой их хрупкость). При кальцификации мышц и разрастании надкостницы физическая активность, напротив, вредна, потому что усиленный синтез CNTF только усугубит эти признаки.

Факторы роста

Фактор роста эндотелия сосудов VEGF действительно регулирует рост эндотелия и стимулирует ангиогенез. Его синтез в мышечных волокнах находится под контролем PGC-1α и скоординирован с синтезом другого миокина, SPP1. Этот белок стимулирует активность макрофагов, клеток эндотелия и гладкой мускулатуры, чем тоже способствует образованию капилляров. (О том, как синтез VEGF помогает при ишемии нижних конечностей, см. в статье «Гены против ампутации», «Химия и жизнь» № 7, 2016.)

Факторы роста фибробластов регулируют деление, рост и дифференцировку клеток и клеточный метаболизм. Один из них, FGF21, синтезируется преимущественно в печени, а также в жировой ткани, поджелудочной железе и скелетной мускулатуре. В зависимости от места синтеза FGF21 выполняет разные функции. Печеночный стимулирует экспрессию PGC-1α, которая, в свою очередь, активирует окисление жирных кислот и синтез глюкозы в печени. В жировой ткани FGF21 увеличивает потребление глюкозы, а трансгенных мышей избыток FGF21 защищает от развития ожирения. Этот белок снижает у грызунов-диабетиков уровень сахара и триглицеридов в крови, то есть теоретически может быть лекарством.

Синтез FGF21 в скелетной мускулатуре зависит не от мышечной нагрузки, а от избытка инсулина или низкой температуры. В первом случае FGF21 регулирует уровень инсулина, во втором стимулирует термогенез в клетках бурого жира.

Три миокина и термогенез

Недавно в списке миокинов появились три новых члена: иризин, метеорин-подобный белок Metrnl и β-аминоизомасляная кислота (BAIBA). Все три миокина стимулируют термогенез в клетках бурого жира.

Иризин образуется при сокращении и дрожании скелетной мускулатуры, он участвует в преобразовании белого жира в бурый и усиливает термогенез, не давая разрастаться жировой ткани. Под влиянием физической нагрузки и PGC-1α иризин синтезируется также в гиппокампе, стимулируя синтез BDNF и нейрогенез в этой области мозга. У мышей иризин ускоряет метаболизм скелетных мышц и увеличивает расход энергии в мышечных клетках, а как обстоит дело у людей, еще предстоит выяснить.

Metrnl — гормон, синтез которого усиливается в клетках скелетной мускулатуры при упражнениях и в белой жировой ткани на холоде. В отличие от иризина синтез Metrnl зависит не от РGC-1α, а от его сплайсированной формы РGC-1α4, которая образуется при силовых тренировках и регулирует работу другого набора генов. Metrnl увеличивает расход энергии, увеличивает толерантность к глюкозе при ожирении и диабете и способствует побурению белого жира.

BAIBA, хотя и не белок, ведет себя как классический миокин: синтезируется в активных мышцах по сигналу РGC-1α, активирует термогенез и побурение белого жира и усиливает окисление жирных кислот в клетках печени. Содержание BAIBA в крови обратно пропорционально факторам риска сердечно-сосудистых и метаболических расстройств, и ученые предполагают, что он защищает от метаболического синдрома.

Все три миокина активно вызывают побурение белой адипозной ткани, стимулируя таким образом выделение энергии. Возможно, скелетные мышцы регулируют и координируют оба вида термогенеза: дрожательный, происходящий при сокращении скелетной мускулатуры, и недрожательный, протекающий в бурой жировой ткани (о превращении белого жира в белый и недрожательном термогенезе см. «Химию и жизнь» № 7, 2016). Действительно, иризин, как и FGF2, синтезируется в ответ на холод, и его секреция тесно связана с интенсивностью дрожания.

Двое против рака

Активный образ жизни не только снижает риск развития метаболических расстройств, но, возможно, защищает от некоторых типов злокачественных опухолей. Так, по данным Всемирного фонда исследования рака, физические упражнения снижают вероятность развития рака молочной железы и толстого кишечника на 25–30%. Ученые по-разному объясняют это влияние. В частности, два недавно обнаруженных миокина, SPARC и OSM, подавляют деление раковых клеток в толстом кишечнике и молочной железе и вызывают их апоптоз. Какую роль выполняют эти белки в здоровом теле, пока неясно. Возможно, они регулируют деление и апоптоз клеток в сокращающихся мышечных волокнах, но не исключено, что действие SPARC и OSM на нераковые клетки вообще не связано с их делением и гибелью.

Список миокинов получился длинным и, возможно, утомил читателя. Однако он был бы неполным без миостатина, который можно назвать антимиокином: мышечные сокращения не стимулируют, а подавляют его синтез.

Мутация Геракла

Миостатин (MSTN) относится к группе факторов роста. Он синтезируется в неактивных мышцах и препятствует образованию мышечной ткани: горы мускулов, если ими не пользоваться, только напрасно поглощают энергию. Регулярные физические тренировки, как силовые, так и аэробные на выносливость, подавляют синтез миостатина, что способствует образованию рельефной мускулатуры. Ген MSTN очень консервативен, его последовательность у всех позвоночных практически одинакова. У лабораторных мышей, лишенных гена MSTN, масса мышечной ткани в два-три раза больше, чем у грызунов дикого типа. Мутации MSTN, нарушающие синтез белка, приводят к появлению чрезвычайно мясистых коров и овец с гипертрофированной мускулатурой. У всех миостатиновых мутантов понижено содержание жировой ткани. По-видимому, жировая масса уменьшилась главным образом вследствие увеличения мышечной, а не из-за отсутствия миостатина.

Рис. 3. Уиппеты дикого типа (+/+), а также гетерозиготные и гомозиготные по мутации mh, инактивирующей ген MSTN

Исследователи планировали поискать подобную мутацию у других видов. А медики из Германии и Соединенных Штатов несколькими годами ранее наблюдали чрезвычайно мускулистого мальчика, родившегося в берлинской клинике Шарите (The New England Journal of Medicine, 2004, 350, 2682-8, doi: 10.1056/NEJMoa040933 ). Новорожденный поразил специалистов развитой мускулатурой рук и ног, к четырем с половиной годам мальчик продолжал наращивать мышечную массу и мог держать на вытянутой руке трехкилограммовую гантель (рис. 4). Мальчик пока здоров.

Рис. 4. Мальчик с неактивным геном миостатина. Справа — новорожденный, слева — в возрасте семи месяцев. Обратите внимание на рельефные мышцы икр и бедер

Проводя жизнь в кресле, мы лишаем себя множества полезных белков, которые могли бы синтезировать наши мышцы. Время не упущено — заняться физкультурой никогда не поздно. Мы даже не можем себе представить в полной мере, насколько это полезно, потому что исследования миокинов продолжаются.

Источник