Митохондрии это что такое простыми
Психические расстройства при дисфункции митохондрий
Существует значительная фенотипическая изменчивость, даже среди родственников, из-за изменяющегося генотипа, скорости гетероплазмии (отношение митохондрий к мутанту в норме в клетках) и «порогового эффекта» (доля пораженного митохондриала, необходимая для проявления симптомов) в различных тканях. У большинства пациентов на начальном этапе заболевания наблюдаются симптомы с хронически повышенным уровнем лактата. Однако во время повышенного потребления энергии, такого как инфекция, лихорадка, тяжелые физические нагрузки, голодание и перепады температуры, у пациентов повышается уровень лактата и возникает метаболический ацидоз, что приводит к усилению выраженности (или появлению) симптомов, часто в сочетании с изменением психического статуса. По мере течения болезни наблюдается ремиттирующий паттерн с постепенным ухудшением и частичными ремиссиями. Клинический опыт показывает, что семейный анамнез в этих случаях положителен для нескольксоматических, неврологических и психических расстройств и, часто, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, создавая у врача впечатление «проклятой» семьи.
Эпидемиология
Диагностику лучше всего проводить в специализированных центрах и обычно она включает в себя: выявление повышенного соотношения лактата/ пирувата, уровня аланина в сыворотке и соотношения ацил / свободного карнитина в сыворотке, а также повышенных концентраций в сыворотки и мочи органических кислот. В зависимости от фенотипа может быть указано множество дополнительных тестов (ЭМГ, ЭКГ, ЭЭГ пр.). Золотым стандартом диагностики в большинстве случаев является генетическое исследование кожи или мышечная биопсия (постмитотическая ткань), которая обычно проводится в специализированных лабораториях.
Психические расстройства
Лечение
В настоящее время не существует «лекарства» от этих расстройств. Реальные цели лечения состоят в том, чтобы облегчить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.
Профилактика обострений
Общие профилактические меры, такие как минимизация воздействия алкоголя, табака и химических психоактивных веществ, предотвращение высокой температуры и недосыпания, своевременное лечение инфекции, лихорадки и обезвоживания, важны для предотвращения рецидивов в медицине вообще и в психиатрии, в частности, у пациентов с митохондриальными заболеваниями. В общем, особые соображения необходимо соблюдать для анестезии, хирургии и иммунизации этих пациентов.
Митохондрии: энергостанции нашего организма
На молекулярном уровне наш организм можно рассматривать как своеобразный биологический механизм. Очень сложную, многогранную, но, тем не менее, машину, принципы работы которой мы сегодня начинаем понимать все лучше и лучше. И один из этих принципов является по-настоящему фундаментальным: никакая машина не сможет работать без притока энергии.
Для более простых механизмов этот принцип нам понятен, что называется, на интуитивном уровне. Двигатель автомобиля получает энергию, сжигая топливо в баке, телевизор использует энергию тока в розетке и так далее. Но вот с нашей собственной биологической машиной – нашим телом – все не так очевидно. То есть, наверняка наш читатель знает, что мы берем энергию из пищи (и об этом мы уже рассказывали более подробно). Но вот как именно это происходит? Где и как в нашем теле условные углеводы или жиры превращаются в ту движущую силу, которая необходима для всех без исключения процессов, протекающих в организме?
Клеточные «электростанции»
Основные объемы энергии в человеческом теле вырабатываются внутри отдельных клеток. Можно сказать, что каждая из них самостоятельно отвечает за собственное энергоснабжение. А это значит, что в каждой клетке (как минимум в тех клетках, которые имеют ядра, эритроциты не в счет), должна быть своя «электростанция». И это действительно так! Более того, нередко таких «электростанций» имеется несколько десятков или даже сотен. Зависит их число от того, насколько интенсивно работает клетка, а значит, и от того, насколько много ей требуется энергии в единицу времени. Научное название таких «электростанций» – митохондрии, а их совокупность именуют митохондриальным пулом клетки.
Как появились митохондрии?
Один из важных вопросов, который давно беспокоил научную общественность: а откуда вообще взялись митохондрии в наших клетках? Самая современная и достоверная теория предлагает крайне необычный ответ: митохондрии – это потомки бактерий.
Давным-давно одноклеточные организмы, которым предстояло стать нашими предками, научились поглощать крохотные бактерии, присутствующие в окружающей среде. Если попросту – они ими питались. Но в один прекрасный день такая протобактерия не разрушилась, попав во внутриклеточную среду. И более того, она сохранила не только целостность, но и кое-какие свои функции. В частности, способность вырабатывать энергию с помощью кислорода. Каков до этого был механизм получения энергии у тех одноклеточных, которые впоследствии станут нами, известно плохо. Но с уверенностью можно сказать, что аэробный путь, предложенный им проглоченной бактерией, был однозначно более выгодным и эффективным.
Результатом этого удивительного события стал внутриклеточный симбиоз. Бактерия вырабатывала много энергии, а одноклеточный организм-хозяин снабжал ее достаточным количеством кислорода и других необходимых соединений. Со временем протобактерия упростилась, видоизменилась и стала необходимой клеточной органеллой. Этот союз оказался настолько успешным, что сейчас на нем построено энергоснабжение практически всех эукариотических клеток растений, грибов и животных. В том числе и нас с вами [1].
Как устроены митохондрии?
Многое в строении митохондрий до сих пор напоминает о том, что когда-то они были самостоятельными бактериями. Так, например, они окружены внешней липидной мембраной – такую мембрану имеют и все остальные клетки нашего организма. Основная функция внешней мембраны – защита митохондрии, отграничение ее от окружающей внутриклеточной среды, а также транспортировка необходимых веществ внутрь и выведение результатов ее работы наружу [2].
Внутреннее пространство митохондрии занимает матрикс. Это жидкая среда, состоящая из смеси жирных кислот, белков, рибосом и других соединений. В матриксе проходит первая стадия кислородного дыхания, то есть, выработки энергии. Кроме того, здесь находится и еще одно свидетельство прошлой самостоятельности митохондрий – митохондриальная ДНК. Да, оказывается, не весь наш генетический материал помещен в клеточное ядро! Эти небольшие кольцевые митохондриальные ДНК (мтДНК) кодируют 13 белков, которые нужны для работы самой митохондрии. В основном это ферменты, участвующие в дыхательной цепи окисления водорода [3].
Что еще интересно: люди наследуют мтДНК исключительно по материнской линии, а мтДНК, полученная от сперматозоида, разрушается сразу после оплодотворения [4]. Эта «женская» мтДНК мутирует по очень четким законам и поэтому можно отследить то, как именно она изменялась с течением времени. Ряд исследований последних лет убедительно доказал, что примерно 200 000 лет назад в Африке жила женщина, от которой свою мтДНК получило все современное человечество. Ученые поэтически назвали эту женщину «митохондриальной Евой» [5].
Наконец, между внешней мембраной и матриксом имеется и вторая, внутренняя мембрана. Она очень неровная и образует кристы – длинные складки, направленные к центру митохондрии. Именно их – как темные полосы – видели первые исследователи XIX века. На внутренней мембране как раз и происходит запасание энергии в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ). В процессе этого потребляется более 80% того кислорода, который попадает в нашу кровь при дыхании [6].
Чем еще заняты наши митохондрии?
Основная функция этих органелл – обеспечение энергией всех протекающих в клетке процессов. Однако, помимо этого митохондрии выполняют и еще целый ряд витальных (жизненно важных) функций. В их числе:
Опираясь на данные современных исследований, можно смело утверждать, что митохондрии, во-первых, активно участвуют во внутриклеточных процессах, а во-вторых, влияют и на физиологию всего организма. Такая «широкая специализация» стала причиной того, что нарушения работы митохондрий сегодня рассматривают как одну из важных причин появления множества заболеваний [12].
Что будет при нарушении работы митохондрий?
Очевидно, что самым первым и самым ярким проявлением дисфункции митохондрий будет уменьшение выработки энергии в клетке. На клиническом уровне такое обстоятельство может проявляться по-разному. И больше всего пострадают те ткани, которые работают максимально активно, а значит, требуют наибольшего притока энергии [13]:
Кроме того, учитывая другие функции митохондрий, о которых мы рассказывали выше, их неправильная работа может становиться фактором риска развития многих нарушений [14]:
Как улучшить работу митохондрий?
На настоящий момент предложены две стратегии того, как улучшить функции митохондриального пула. Первая связана с тем, что митохондрии, как органеллы, не статичны. Они могут сливаться, делиться, увеличиваться и уменьшаться в размерах, а также обмениваться своим генетическим материалом [15]. Это тоже своеобразное «наследие» их бактериального прошлого. В ходе таких слияний и делений поврежденные участки митохондрий и мтДНК отсеиваются и распадаются. Итогом становится образование новых, полноценных митохондрий, которые намного лучше выполняют все свои функции. То есть, благодаря этим процессам происходит обновление всего митохондриального пула клетки [16].
Мы имеем возможность ускорить это обновление. В частности, таким действием обладает функциональный продукт здорового питания под названием T8 ERA MIT UP, который недавно выпустила на рынок компания VILAVI INT LTD. В этом продукте содержится концентрат гранатового сока, который богат веществами под названием эллаготаннины [17]. Попадая в наш желудок, они быстро распадаются с образованием эллаговой кислоты, а ее, в свою очередь, перерабатывают кишечные бактерии, производя уролитин А [18]. Это соединение как раз и стимулирует митохондрии активнее обновляться путем слияния и деления. Уже есть исследования, которые показывают, что дефицит уролитина А – важный фактор преждевременного старения [19]. Помимо этого, доказано, что приток этого вещества увеличивает сопротивляемость физическим и умственным нагрузкам как раз за счет улучшения выработки энергии в митохондриях [20].
Вторая стратегия основана на защите митохондрий от разрушающего воздействия оксидативного стресса. Как мы уже говорили, в ходе выработки энергии они также синтезируют активные формы кислорода. Это молекулы-суперокислители (они же – свободные радикалы), которые играют сигнальную роль. Но, помимо этого, они обладают и немалой химической агрессивностью, являясь основной причиной оксидативного клеточного стресса [21]. А еще один действующий компонент активной формулы T8 ERA MIT UP – комплекс SibXP, содержащий полипренолы, клеточный сок пихты и хвойную пасту CGNC. При этом полипренолы – это многоатомные спирты растительного происхождения, которые обладают выраженной антиоксидантной активностью. Именно это их свойство и важно для улучшения функции митохондрий. Полипренолы химически связывают свободные радикалы, не давая им повреждать митохондриальные мембраны и ферменты. Благодаря этому выработка энергии в клетке и поддерживается на необходимом уровне [22].
Источники
1. Evans A., Neuman N. The Mighty Mitochondria. Molecular Cell. 2016, March, 3, 61 (5): 641.
2. André J. Mitochondria. Biology of the Cell. 1994, 80 (2-3): 103-6.
3. Gaston D., Tsaousis A.D., Roger A.J. Predicting proteomes of mitochondria and related organelles from genomic and expressed sequence tag data. Methods in Enzymology. 2009, 457: 21-47.
4. Al Rawi S., Louvet-Vallée S., Djeddi A., Sachse M., Culetto E., Hajjar C., Boyd L., Legouis R., Galy V. Postfertilization autophagy of sperm organelles prevents paternal mitochondrial DNA transmission. Science. 2011, 334: 1144-1147.
5. Fu Q., Mittnik A., Johnson P.L., Bos K., Lari M., Bollongino R., Sun C., Giemsch L., Schmitz R., et al. A revised timescale for human evolution based on ancient mitochondrial genomes. Current Biology. 21 March 2013, 23 (7): 553–59.
6. André J. Mitochondria. Biology of the Cell. 1994, 80 (2-3): 103-6.
7. Bock F.J., Tait S.W.G. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020, February, 21 (2): 85-100.
8. Kornmann B. The endoplasmic reticulum-mitochondria encounter structure: coordinating lipid metabolism across membranes. Journal of Biological Chemistry. 2020, May, 26, 401 (6-7): 811-820.
9. Liu X., Hajnóczky G. Ca2+-dependent regulation of mitochondrial dynamics by the Miro-Milton complex. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2009, 41: 1972-1976.
10. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochemistry Journal. 2009, 417: 1-13.
11. Clark A., Mach N. The crosstalk between the gut microbiota and mitochondria during exercise. Frontiers of Physiology. 2017, May 19, 8: 319.
12. Annesley S.J., Fisher P.R. Mitochondria in Health and Disease. Cells. 2019. July, 5, 8 (7): 680.
13. van der Giezen M., Tovar J. Degenerate mitochondria. Reports of European Molecular Biology Organization. 2005, June, 6, (6): 525-30.
14. Duchen M.R. Mitochondria in health and disease: perspectives on a new mitochondrial biology. Molecular Aspects of Medicine. 2004, August, 25 (4): 365-451.
15. Youle R.J., van der Bliek A.M. Mitochondrial fission, fusion, and stress. Science (New York, N.Y.), 2012, 337(6098), 1062–1065.
16. Ashrafi G., Schwarz T.L. The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria. Cell Death & Differentiation. 2013, January, 20 (1): 31-42.
17. Johanningsmeier S.D., Harris G.K. Pomegranate as a functional food and nutraceutical source. Annual Review of Food Science and Technology. 2011-02-28, 2 (1): 181–201.
18. Selma M.V., Beltrán D., Luna M.C., Romo-Vaquero M., García-Villalba R., Mira A., et al. Isolation of Human Intestinal Bacteria Capable of Producing the Bioactive Metabolite Isourolithin A from Ellagic Acid. Frontiers in Microbiology. 2017, 8: 1521.
19. D’Amico D., Andreux P.A., Valdés P., Singh A., Rinsch C., Auwerx J. Impact of the Natural Compound Urolithin A on Health, Disease, and Aging. Trends in Molecular Medicine, May 2021, S1471491421001180.
20. Ryu D., Mouchiroud L., Andreux P.A., Katsyuba E., Moullan N., Nicolet-Dit-Félix A.A., et al. «Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents». Nature Medicine. August 2016, 22 (8): 879–88.
21. Lin M.T., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006, October, 19, 443 (7113): 787-95.
22. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Полипренолы и долихолы, как важный компонент антиоксидантной защиты фосфолипидных мембран. Обзор данных современной научной литературы. Современная Российская наука: актуальные вопросы, достижения и инновации: сборник статей II Всероссийской научно-практической конференции, Пенза, 07 мая 2021 года. С. 97-101.
Митохондриальные заболевания
Митохондриальные заболевания (МЗ) — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.
Историческая справка:
Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-ых годов. Полная первичная структура митохондриальной ДНК человека была опубликована в 1981 го¬ду и уже в конце 80-ых годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонусэпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и многие другие.
В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома.
Патогенез.
Митохондрии отвечают за выработку большей части энергии, необходимой для функционирования клеток. Фактически они являются настолько важным источником энергии, что в каждой клетке их сотни. При МЗ могут «выключиться» как часть митохондрий, так и все они, что приводит к прекращению выработки необходимой энергии
Поскольку наиболее энергоемкими являются нервные и мышечные клетки, при МЗ наиболее распространены мышечные и неврологические проблемы, такие, как мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок, потеря слуха, нарушения баланса и координации, эпиприступы.
Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, она не только лишена АТФ, но в ней могут накапливаться неиспользуемые молекулы топлива и кислород, что приводит к катастрофическим последствиям. В этом случае избыточные молекулы топлива используются для синтеза АТФ неэффективно, в результате чего могут образовываться потенциально опасные продукты, такие, как молочная кислота (Это также происходит, когда клетки испытывают недостаток кислорода, например – мышечные клетки при усиленных физических нагрузках). Накопление молочной кислоты в крови – лактатацидоз – ассоциировано с мышечной усталостью, и может вызывать повреждение нервной и мышечной тканей.
При этом неиспользуемый в клетке кислород может трансформироваться в разрушительные соединения, именуемые реактивными формами кислорода, включая т. н. свободные радикалы (Они являются мишенью для т. н. антиоксидантных препаратов и витаминов).
Синтезированная в митохондриях АТФ – основной источник энергии для сокращения мышечных и возбуждения нервных клеток (т. к. клетки этих тканей наиболее метаболически активны, энергетически зависимы). Таким образом, нервные и мышечные клетки особенно чувствительны к дефектам митохондрий. Комбинированный эффект от потери энергии и накопления токсинов в этих клетках, надо полагать, и вызывает развитие симптомов митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий
Клиника
Характерные признаки митохондриальных цитопатий:
•скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
•сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
•центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
•периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
•эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост
Таким образом, типичны для митохондриальных заболеваний вовлеченность разных органов и одновременное проявление внешне не связанных между собой аномалий. Примерами служат:
1. Мигрени с мышечной слабостью
2. Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы и мозжечковой атаксией
3. Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией
4. Низкорослость с миопатией и инсультоподобным и эпизодами
5. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией
6. Энцефало- миопатия с диабетом
7. Диабет с глухотой
8. Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией
9. Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез
Характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяется:
• тяжестью мутации мтДНК;
• процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях;
• энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их “порогом чувствительности” к дефектам окислительного фосфори лирования).
Миопатия
Основные симптомы митохондриальной миопатии – истощение мышц и их слабость, и непереносимость физических нагрузок.
У некоторых индивидов слабость наиболее выражена в мышцах, контролирующих движения глаз и век. Два наиболее частых следствия такой слабости – это постепенный паралич движения глаз (прогрессирующая наружная офтальмоплегия, ПНО), и опущение верхних век (птоз). Зачастую люди автоматически компенсируют ПНО движениями головы для того, чтобы смотреть в различных направлениях, и могут даже не подозревать о каких либо проблемах. Птоз потенциально более неприятен, поскольку может ухудшить зрение, а также придает лицу апатичное выражение, но он может быть скорректирован хирургическим путем, либо использованием специальных очков с устройством для подъема века
Митохондриальные миопатии могут также вызывать слабость других мышц лица и шеи, что приводит к заплетающейся речи и трудностям с глотанием. В этих случаях могут помочь речевая терапия (занятия с логопедом) или включение в рацион питания таких продуктов, которые легче проглатываются.
Энцефаломиопатия
Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает некоторые из вышеупомянутых симптомов миопатии, дополненными одним или несколькими неврологическими симптомами. Также как и при миопатии, наблюдается значительная вариабельность симптомов обоего типа и тяжести течения у разных индивидов.
Среди наиболее частых симптомов митохондриальной энцефаломиопатии – нарушения слуха, мигренеподобные головные боли и эпиприступы. По крайней мере, в одном синдроме головные боли и эпиприступы часто сопровождается инсультоподобными эпизодами
Дополнительно к поражению глазных мышц, митохондриальная энцефаломиопатия может поражать как сами глаза, так и участки головного мозга, ответственные за зрение. Например, потеря зрения вследствие оптической атрофии (дегенерации зрительного нерва) или ретинопатии (дегенерации некоторых клеток, выстилающих глазное дно) – обычные симптомы митохондриальной энцефаломиопатии. По сравнению с мышечными проблемами, эти эффекты с большей вероятностью приводят к серьезным нарушениям зрения
Довольно часто митохондриальная энцефаломиопатия вызывает атаксию, или сложности с балансом и координацией.
Диагностика.
Ни один из отличительных симптомов митохондриального заболевания – мышечная слабость, непереносимость нагрузок, ухудшение слуха, атаксия, эпиприступы, неспособность к обучению, катаракта, диабет и низкорослость – не является уникальным именно для такого заболевания. Однако комбинация трех или более из этих симптомов у одного индивида свидетельствует в пользу митохондриального заболевания, особенно если симптомы затрагивают более одной системы организма
Физикальное обследование обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, такие например, как повторяющиеся сжатия-разжатия кулака, или подъем и спуск по небольшой лестнице. Неврологическое обследование может включать в себя проверку рефлексов, зрения, речи и базовых когнитивных способностей.
Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию:
•лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)
•ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими
Образцы мышечных биоптатов целесообразно делить на три части – одна для микроскопического исследования (гистология, гистохимия и электронная микроскопия), вторая для энзимологического и иммунологического анализа (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи) и третья – непосредственно для молекулярно-генетического анализа. Поиск известных мутаций на мышечном материале позволяет в большинстве случаев успешно осуществлять ДНК-диагностику болезни. При отсутствии из вестных мутаций мтДНК в мышечной ткани следующим этапом является развернутый молекулярно-генетический анализ – секвенирование всей цепи мтДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутации.
Лечение.
Что касается терапии митохондриальных цитопатий, то речь может идти пока только о симптоматической.
Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям:
•предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов.
В практику входят всё новые препараты комбинированного действия, такие, например, как идебенон (Нобен) – улучшенный структурный аналог коэнзима Q10, благоприятно влияющий на активность дыхательного пути и обладающий выраженным антиоксидантным, антиапоптотическим и нейротрофическим действием.
Очевидно, что расширение терапевтического арсенала при митохондриальных болезнях диктует настоятельную необходимость того, чтобы практические врачи различных специальностей (неврологи, психиатры, педиатры, генетики, гематологи и др. ) были хорошо знакомы с алгоритмом диагностики этих заболеваний.